冷凍電鏡分辨率達2.2Å 促藥物研發(fā)進(jìn)入新時(shí)代

　　科學(xué)家們用冷凍電鏡(cryo-EM)成像了代謝酶與其抑制劑的結合，獲得了空前的高分辨率。他們認為，這種技術(shù)將為藥物研發(fā)帶來(lái)一場(chǎng)革命。

　　了解一個(gè)酶與藥物結合時(shí)的精確結構，就可以更好的設計藥物來(lái)阻斷或者增強酶的活性。美國國立癌癥研究所NCI(隸屬NIH)的Sriram Subramaniam博士領(lǐng)導研究團隊，對β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)及其抑制子PETG(phenylethyl-beta-D-thiogalactopyranoside)進(jìn)行了高分辨率成像(2.2 Å)，并將結果發(fā)表在五月七日的Science雜志上。

　　“以成像人類(lèi)蛋白為基礎的藥物研發(fā)進(jìn)入了新時(shí)代，”NIH主管Francis S. Collins博士說(shuō)�！敖�原子水平的蛋白結構，為理解細胞過(guò)程提供了極為詳細的信息�！�

　　藥物研發(fā)人員往往要分析小分子與蛋白質(zhì)的相互作用，而且分辨率越高越好�，F在Subramaniam等人達到了cryo-EM成像迄今為止的最高分辨率(2.2 Å)，此前只有X射線(xiàn)晶體衍射達到過(guò)這種水平的分辨率。這能為人們提供足夠的結構信息，進(jìn)行更好的藥物研發(fā)。

　　用cryo-EM進(jìn)行結構分析時(shí)，需要在液氮溫度下瞬間冷凍蛋白質(zhì)懸液，讓蛋白質(zhì)分子周?chē)�的水分保持�?lèi)似液體的狀態(tài)，然后再通過(guò)成像解析蛋白分子的三維結構。1995年，Richard Henderson曾作過(guò)一個(gè)大膽的預測：在理想條件下，冷凍電鏡(cryo-EM)檢測蛋白結構應該可以達到3 Å的分辨率�，F在研究者們已經(jīng)成功突破了這一理論極限。

　　“cryo-EM技術(shù)允許我們成像相對較小的蛋白，在接近天然環(huán)境的條件下獲得高分辨率結構，蛋白結構不受結晶過(guò)程的影響。這些優(yōu)勢使其成為了革命性的技術(shù)，”Dr. Subramaniam說(shuō)。

　　研究人員用大約四萬(wàn)張分子圖像，建立了β-半乳糖苷酶結合PETG的結構模型。他們明確了PETG的結合位點(diǎn)，揭示了復合體中的離子和水分子，獲得了極為詳細的氨基酸排列。

　　Dr. Subramaniam及其同事近年來(lái)用cryo-EM研究了一系列有重要醫學(xué)意義的分子，比如HIV的包膜糖蛋白以及腦細胞中的谷氨酸受體。而這項研究是分辨率最高的一次結構分析。

　　“Cryo-EM逐漸成為了結構生物學(xué)和癌癥藥物研發(fā)中的強大工具，” NCI 的Douglas Lowy說(shuō)�！熬退闶请y以結晶的蛋白，Cryo-EM也很容易獲得高分辨率的三維結構�！�