酵母實(shí)現葡萄糖變鴉片 我們如何應對？

為了探討合成生物學(xué)給社會(huì )安全和人類(lèi)健康帶來(lái)的潛在風(fēng)險，2014年11月，FBI特工愛(ài)德華·尤（Edward You）假設了這樣一個(gè)場(chǎng)景：如果經(jīng)過(guò)遺傳改造的酵母能將糖“加工”成鴉片，我們該怎么辦？

曾經(jīng)的假想現在已經(jīng)成真。就在2014年iGEM大賽結束一周后，兩位專(zhuān)門(mén)研究如何用酵母制造鴉片的科學(xué)家找到了我們。那時(shí)他們還沒(méi)有發(fā)表論文，希望聽(tīng)聽(tīng)我們作為生物技術(shù)政策研究人員的意見(jiàn)。他們想知道，如何能在論文中將研究的益處最大化，并且緩和由此帶來(lái)的風(fēng)險的尖銳性。如今，加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的約翰·（John Dueber）、肯高迪亞大學(xué)的文森特·馬�。╒incent Martin）和同事已經(jīng)將這篇論文公諸于眾。經(jīng)他們改造的酵母具有將葡萄糖轉換成嗎啡的完整生化反應通路（見(jiàn)“‘釀造’鴉片的酵母”）；而卡爾加里大學(xué)的研究人員更是給這架“鴉片機器”添上了最后一塊零件。

我們現有的嗎啡都提取自罌粟（Papaver somniferum）。而通過(guò)改造酵母，尋找更簡(jiǎn)單、更可控的生物合成途徑，可以幫助我們獲得更便宜、成癮性更低、更安全，以及更有效的鎮痛藥物。酵母可以自我復制、容易生長(cháng)、貌不顯眼，還能輕易地播撒四方。因此，這一研究還會(huì )為鴉片制品的違禁交易提供便利。鴉片制品可以由此實(shí)現分散化、本地化生產(chǎn)，普通人可以輕而易舉地得到它們。

這些年來(lái)，合成生物學(xué)家利用改造過(guò)的酵母、細菌和真核植物，制造了許多“友好”的物質(zhì)，例如抗瘧疾藥物、香氛、調味料、工業(yè)化學(xué)品和燃料。制造嗎啡的酵母菌株，是我們研究出的第一種可以合成管制鎮痛藥的生物系統；然而，它肯定不會(huì )是最后一種可能“惹麻煩”的生物合成系統。

合成生物學(xué)界應該和監管者合作，積極評估這類(lèi)具有“兩面性”的技術(shù)的風(fēng)險與收益。本文列出了一些最需要優(yōu)先討論的問(wèn)題，它們不僅關(guān)乎公共衛生與安全，也與合成生物學(xué)的前景密切相關(guān)。這些問(wèn)題包括：只允許持有相關(guān)執照的機構、獲得授權的研究人員和技術(shù)人員使用能夠合成鴉片制品的酵母菌株；減小這種酵母菌株對鴉片違禁交易市場(chǎng)的吸引力；貫徹靈活、靈敏的監管措施，以應對我們對這一技術(shù)在認識上的轉變，以及技術(shù)本身的變化。

“釀”鴉片的酵母

葡萄糖需要經(jīng)過(guò)若干個(gè)生物化學(xué)反應才能變成嗎啡，研究人員花費了7年時(shí)間才賦予了酵母合成嗎啡的能力。參與這一研究的3個(gè)團隊分別將罌粟、甜菜根，以及土壤中一種細菌的遺傳物質(zhì)轉移到酵母中，使其獲得發(fā)生其中一個(gè)或幾個(gè)反應的能力。第4個(gè)團隊則為這條反應鏈接上了最后一環(huán)，在酵母中實(shí)現了(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿[ (S)-reticuline] 到(R)-網(wǎng)狀番荔枝堿的轉化：一種能夠實(shí)現“葡萄糖→嗎啡”全轉化的酵母由此誕生。

理論上，只要懂得一些基本的發(fā)酵操作，任何人都能使用家用的啤酒發(fā)酵工具養殖這種酵母。如果你用發(fā)酵罐“釀”出了10g嗎啡，只需喝下1~2ml發(fā)酵液，你就能攝入一個(gè)標準的處方劑量�，F有的工程酵母菌株并沒(méi)有這么高的產(chǎn)能，然而，其他一些相關(guān)的商業(yè)化發(fā)酵產(chǎn)物，已經(jīng)達到了此種產(chǎn)出率，有些物質(zhì)的產(chǎn)出率甚至比這還高10倍以上。

盡管研究人員的初衷是制造合法的鎮痛藥，這一新技術(shù)還是帶來(lái)了不少麻煩。生物合成的嗎啡要么比現有嗎啡具有更高的費-效比（即在成本相等的情況下效果更好）、更為監管者所接受，要么成癮性更小、更安全。然而，現有的嗎啡在制造、管理，以及運輸環(huán)節上，成本都不高。

2001到2007年間，高產(chǎn)罌粟的成功培育使得罌粟制品（又叫“罌粟桿濃縮物”，一般以大批量形式銷(xiāo)售）的成本降低了20%（約為每公斤300~500美元）。合成生物學(xué)家、神經(jīng)科學(xué)學(xué)家、藥物化學(xué)家等不同領(lǐng)域從業(yè)人員必須通力合作，并且進(jìn)行曠日持久、所費不貲的臨床試驗，才能設計出更具商業(yè)價(jià)值的鴉片類(lèi)鎮痛藥。此外，為了防止更多人對鴉片上癮，全球鴉片制品的供需都處于嚴格的管控之下。

法律保障

為了防止罌粟制品流向非法市場(chǎng)，國際社會(huì )、各個(gè)國家均制定了多種條約與法律。鴉片制造國往往會(huì )采用有安保措施的大型設施生產(chǎn)鴉片制品。為了加強安全性，澳大利亞甚至專(zhuān)門(mén)選種了一種含有大量二甲氫嗎啡的罌粟品種。二甲氫嗎啡很難轉變成嗎啡，直接口服還會(huì )導致中毒。我們很難預測全球最大的麻醉品管制機構——國際麻醉品管制局（International Narcotics Control Board，INCB)）——會(huì )對這種新型嗎啡合成系統作何反應。INCB不大可能因此削減目前鴉片類(lèi)鎮痛藥的生產(chǎn)定額，也不大可能對目前合法的鴉片交易模式進(jìn)行調整。這就阻礙了酵母菌株進(jìn)入鴉片制造市場(chǎng)。

這種新型酵母菌株很可能對鴉片的違禁交易市場(chǎng)產(chǎn)生巨大影響。如今，鴉片有兩個(gè)主要的非法交易渠道。首先是藥物處方。非法交易者會(huì )竊取氧可酮（oxycodone)或氫可酮（hydrocodone)等鎮痛藥處方、開(kāi)具不合理處方，或將合法處方非法銷(xiāo)售出去。其次是毒品犯罪網(wǎng)絡(luò )。阿富汗、緬甸、老撾、墨西哥等國家非法種植的罌粟制成的海洛因會(huì )通過(guò)犯罪網(wǎng)絡(luò )流入市場(chǎng)，并以幾十上百倍于成本的價(jià)格出售。

新型菌株為毒品犯罪網(wǎng)絡(luò )（特別是對毒品有高需求的北美和歐洲）提供了一個(gè)新“選項”。使用酵母制毒極易掩人耳目。酵母生長(cháng)迅速、運輸方便，不論犯罪組織還是執法機構都很難對這種酵母的流向進(jìn)行控制�？傊�，由此帶來(lái)的“分散化”與“本地化”生產(chǎn)，必然會(huì )降低非法鴉片制品的生產(chǎn)成本，增加其易得性，對全球的鴉片問(wèn)題起到持續的惡化作用。目前，全世界有超過(guò)1 600萬(wàn)人正在非法使用鴉片制品。

理論上講，有了這種酵母，你只需家用的啤酒釀造工具，就能制造嗎啡。（How Hwee Young/EPA/Corbis）

四點(diǎn)建議

若要對這一研究進(jìn)行靈活、合理的監管，我們需要克服兩個(gè)主要障礙。首先，目前我們對“工程微生物”的監管，主要集中在病原微生物（例如炭疽桿菌和天花病毒）上；酵母本不在監管的范疇中。其次，要實(shí)現有效監管，各國與國際的藥物監管部門(mén)、執法機構需要通力合作，然而他們的行為規范與準則各不相同。

公共衛生專(zhuān)家、科學(xué)家、監管者和執法機構必須加強溝通與協(xié)調。INCB，以及其他研究生物安全與生物安保監管的專(zhuān)業(yè)組織，就可以擔負起組織這類(lèi)國際對話(huà)的責任。

以下四點(diǎn)，是為四個(gè)亟待解決的問(wèn)題敲響警鐘。

技術(shù)層面  我們在設計酵母菌株時(shí)，應該盡可能降低它們對犯罪分子的“吸引力”。例如，我們可以用它制造對毒販無(wú)甚價(jià)值的麻醉藥（比如二甲氫嗎啡）；另外，我們可以弱化工程菌株，使其只能在既定的實(shí)驗室環(huán)境內發(fā)揮作用，這樣一來(lái)，一般人就很難利用它在其他地方生產(chǎn)和收集鴉片制品；最后，我們還可以設計需要特殊的營(yíng)養成分，才能正常生長(cháng)的酵母菌株。我們已經(jīng)將以上“生物遏制手段”（methods of biocontainment）應用在了大腸桿菌（Escherichia coli）上。我們也可以給這種菌株打上DNA水標記（DNA watermark）之類(lèi)的“烙印”，方便執法機構對其進(jìn)行識別。

加強審查  鑒于犯罪組織可能利用公開(kāi)的DNA序列制造自己的菌株（盡管這種可能性不大），那些專(zhuān)門(mén)提供DNA片段定制服務(wù)的公司，也需要提高警惕。制造此種酵母菌株的基因序列必須被列入DNA片段供應商的審查列表。目前，這一審查列表由兩個(gè)自發(fā)性組織——國際合成生物學(xué)學(xué)會(huì )（International Association of Synthetic Biology）與國際基因合成聯(lián)合會(huì )（International Gene Synthesis Consortium）——負責監管， 而審查的對象僅限于病原體的基因片段。

健全安保 我們應該對此種酵母的使用環(huán)境進(jìn)行嚴格管控，只有經(jīng)監管者許可、受到控制的場(chǎng)所，才能利用它生產(chǎn)麻醉劑。上鎖、安警報、實(shí)驗室與實(shí)驗原料監控系統等物理性質(zhì)的生物安保措施可以防止酵母被盜。實(shí)驗室的工作人員需要通過(guò)安保審查，方能上崗。同樣，研究人員要承擔相應的權責，不能向未經(jīng)合法授權的單位或個(gè)體提供酵母菌種。

法律監管  監管麻醉劑的現有法律，例如《美國管制藥物法案》（US Controlled Substance Act）以及其他國家的類(lèi)似法律，應該將監管觸角延伸至此類(lèi)酵母，保證其產(chǎn)物在生產(chǎn)與銷(xiāo)售上的合法性。生物技術(shù)的發(fā)展日新月異，如果我們能夠對這種具有兩面性的技術(shù)采取有力、有效的監管，就能給以后的類(lèi)似情況樹(shù)立榜樣。事實(shí)上，參與此項研究的生物學(xué)家，已經(jīng)在最關(guān)鍵問(wèn)題上做出了表率：他們愿意，也正在為他們的“造物”擔負責任。然而，這篇文章的寫(xiě)作對象并不是他們。 www.sendail.comニューエラキャップ ンラインショップ 通販 薄手ジャージ ウィンドブレーカー