2014中國基因檢測產(chǎn)業(yè)鏈透析

　　基因檢測技術(shù)早已應用于醫療行業(yè)，通過(guò)血液、其他體液或細胞對DNA進(jìn)行檢測的技術(shù)，為醫療檢測帶來(lái)了方便和提升了準確性，其發(fā)展潛力巨大�；�因檢測行業(yè)必將帶來(lái)人類(lèi)健康預防與疾病治療的革命，發(fā)展空間巨大;現在整個(gè)行業(yè)無(wú)論是技術(shù)、服務(wù)還是政府監管均處于發(fā)展初期，國內公司基因檢測服務(wù)以無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測為主，2013年市場(chǎng)規模僅為10億元左右。

　　今年2月CFDA與衛計委叫�；�因檢測業(yè)務(wù)后，3月份啟動(dòng)試點(diǎn)單位申報，各龍頭公司現處于CFDA申報階段，短期對業(yè)務(wù)收入必定產(chǎn)生較大的影響。我們非�？春眯袠I(yè)長(cháng)期發(fā)展的潛力，但短期我們認為應客觀(guān)認識行業(yè)發(fā)展現狀，對于有潛力的優(yōu)質(zhì)公司給予長(cháng)期關(guān)注。

　　華大基因擬上市消息近期引發(fā)A股市場(chǎng)對基因檢測行業(yè)的熱情與興趣�；�因檢測行業(yè)作為高端中的高端行業(yè)，市場(chǎng)雖然具有濃厚興趣，但由于很強的技術(shù)知識要求使市場(chǎng)難以把握基因檢測的實(shí)質(zhì)核心與客觀(guān)現狀。

　　我們認為有必要向市場(chǎng)深入淺出地、客觀(guān)地闡述基因檢測行業(yè)的基本情況以及我們的核心觀(guān)點(diǎn)。筆者曾于美國從事癌基因表達調控研究與醫藥研發(fā)，對國外基因檢測行業(yè)具有比較客觀(guān)的認識，結合我們在中國市場(chǎng)的調研，向大家闡述行業(yè)的客觀(guān)情況。

　　一、基因檢測行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈

　　從基因檢測產(chǎn)業(yè)鏈的上、中、下游三個(gè)主要環(huán)節來(lái)剖析該行業(yè)，是比較清晰有效的方式。

　　(1)處于產(chǎn)業(yè)鏈最上游的是基因檢測儀器與耗材試劑，國外的主要公司是Illumina、Life Tech以及Roche;國內多采取與國外公司合作授權的形式，主要公司有華大基因、貝瑞和康與達安基因;從事自主研發(fā)的公司主要有紫鑫藥業(yè)(與中科院基因組所合作)等。

　　(2)中游是基因檢測服務(wù)，而現今國內最主要也是最成熟的基因檢測服務(wù)是無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測，美國的主要公司有Sequenom, Verinata Health,Ariosa Diagnostics 和Natera;國內市場(chǎng)主要被華大基因及貝瑞和康壟斷，其他公司還包括達安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達等。

　　(3)下游消費群體包括醫院病人、藥廠(chǎng)及科研機構等。

　　(一)上游：基因檢測儀與耗材試劑

　　1. 基因檢測儀器是基因檢測的基礎，而基因檢測儀的核心是基因測序技術(shù)，迄今已經(jīng)產(chǎn)生三代技術(shù)：分別是第一代基因測序技術(shù)，即Sanger測序技術(shù);第二代基因檢測技術(shù)NGS(Next Generation Sequencing)，主要有Roche 的454 技術(shù)，illumina 的Solexa，HiSeq 技術(shù)和ABI 公司Solid 技術(shù)，Roche454技術(shù)已逐漸淡出，計劃于2016年正式停產(chǎn)，現今主要以Illumina的HiSeq技術(shù)為主;第三代基因檢測技術(shù) TGS(Third Generation Sequencing)，主要以PacBio 公司的SMRT 技術(shù)和Oxford Nanopore Technologies的單分子測序技術(shù)為主。

　　2. 第二代基因檢測技術(shù)NGS是現今最穩定，應用最廣的基因測序技術(shù)，NGS儀器市場(chǎng)被國外幾個(gè)龍頭所壟斷，2013年Illimina以53%的市場(chǎng)份額位列第一，其后是Life Tech38%，以及Roche8%。

　　3. 國內公司采取兩條路徑：

　　3.1 一條是通過(guò)和國外儀器生產(chǎn)商合作，授權或買(mǎi)斷產(chǎn)品，到國內貼牌的模式。這種模式的產(chǎn)品雖然用的是國外的儀器及技術(shù)，但申報CFDA走的是國內的儀器設備通道，申報與審批相對比較快。如貝瑞和康(與Illumina合作生產(chǎn)新型測序儀)、華大基因的BGISEQ1000(基于Complete Genomics的測序平臺)、達安基因的DA8600(基于Life Technologies的Ion Proton測序平臺)都是采用這種模式。

　　3.2 另一條是自主研發(fā)的模式，如紫鑫藥業(yè)(和中科院基因組所合作)。紫鑫藥業(yè)的基因測序儀采用的焦磷酸發(fā)光測序技術(shù)，類(lèi)比的是與Roche454類(lèi)似的基因測序技術(shù)，在測序讀長(cháng)中具有一定的優(yōu)勢，而在測序通量及成本上與Illumina的技術(shù)有較大不同，中科院與紫鑫藥業(yè)計劃于今年下半年推出最終的Beta測試版�？蒲袡C構中，中科院基因組所的于軍教授和北京大學(xué)的謝曉亮教授都是該領(lǐng)域中的領(lǐng)先研究者。

　　(二)中游：基因檢測服務(wù)

　　我們首先應該認識到基因檢測服務(wù)具有巨大的市場(chǎng)潛力，未來(lái)一定將帶來(lái)從未病預防領(lǐng)域到基因治療領(lǐng)域的革命性的突破。從現在來(lái)看，我們認為基因檢測服務(wù)主要有三個(gè)比較重要的應用領(lǐng)域：

　　1.無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測業(yè)務(wù)：目前最主要及最成熟的基因檢測服務(wù)

　　1.1無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前檢查針對的是一些常染色體疾病，最常見(jiàn)的有21三體綜合癥、Edwards綜合癥和Patau綜合癥。傳統的檢查方法是通過(guò)孕婦B超，發(fā)現高危后，再做羊水穿刺，進(jìn)行診斷，具有一定風(fēng)險。而無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測可通過(guò)孕期檢查，抽取母體外周血得到胎兒DNA，通過(guò)基因檢測的方式判斷胎兒是否患病，檢出率可達99%以上。

　　1.2市場(chǎng)容量

　　我國每年有2000萬(wàn)懷孕母親，現在平均每次無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測費用約為3000元(終端價(jià)格)，隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展與檢測量的提升，我們若以每次檢測費用1500元計算，假設50%的滲透率，估測市場(chǎng)容量為2000萬(wàn)人*50%滲透率*1500元/次=150億元。

　　而現在國內市場(chǎng)大小約僅為10億元左右。在CFDA今年二月份叫�；�因檢測業(yè)務(wù)之前，國內主要被華大基因及貝瑞和康壟斷，其他公司還包括達安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達等。我們預計2013年華大基因與貝瑞和康的無(wú)創(chuàng )體檢量均為14萬(wàn)次左右(華大基因略高)，按終端價(jià)格3000元計算，終端銷(xiāo)售額均在4 億元左右。而其他公司如達安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達等總共加總的檢測數量約為1萬(wàn)例左右，這其中達安基因占比較高。

　　今年2月由于受到CFDA叫停影響，除個(gè)別地方外，基因檢測服務(wù)已基本暫停，對今年的業(yè)績(jì)收入產(chǎn)生較大的負面影響。目前貝瑞和康一方面申報臨床試點(diǎn)，另一方面通過(guò)和Illumina合作，申報基因檢測設備認證，雙線(xiàn)推進(jìn)基因檢測業(yè)務(wù)在國內的認證。

　　2. 基于基因檢測的藥物靶向治療：未來(lái)市場(chǎng)前景廣闊，但目前處于研究發(fā)展初級階段

　　2.1 基于基因檢測的藥物靶向治療

　　基于基因檢測的藥物靶向治療是指通過(guò)對患者基因組測序，分析確認某致病基因是否突變，從而對該病采取不同的治療措施。如乳腺癌患者中，25%的患者是由于HER2 基因突變造成，而另外75%的患者，是由于其它單個(gè)或多基因的突變造成的�；�因泰克的靶向單抗藥物赫賽汀，專(zhuān)門(mén)用于治療25%的HER2基因突變的患者。這時(shí)如果這另外75%的患者用赫賽汀治療乳腺癌將是無(wú)效的。因此對乳腺癌患者首先進(jìn)行基因測序，確認是否是HER2突變，可以很好的對癥下藥，決定是否使用赫賽汀進(jìn)行治療。

　　2.2 用藥敏感性

　　中國每年耳聾兒童中有不少是因為藥物敏感導致的“一針致聾”。耳聾基因可通過(guò)線(xiàn)粒體遺傳，耳聾基因陽(yáng)性的兒童表面看起來(lái)完全正常，但只要使用了慶大霉素等氨基糖甙類(lèi)藥物，就會(huì )“一針致聾”，若對新生兒在用藥前進(jìn)行耳聾基因檢測篩查，則可避免事故的發(fā)生。

　　2.3 雖然未來(lái)市場(chǎng)前景廣闊，但目前處于研究發(fā)展初級階段

　　基于基因檢測的藥物靶向治療的大規模應用的主要困難在于：(1)科學(xué)界對人類(lèi)基因組的解讀剛剛開(kāi)始，基因和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系研究仍處在比較初級階段。以癌癥為例，除去環(huán)境因素，某種癌癥的發(fā)病往往不是單基因決定的，而是多個(gè)癌基因和抑癌基因失調綜合作用的結果，是一個(gè)復雜的調控網(wǎng)絡(luò )，所以首先第一點(diǎn)從基因到疾病的單一關(guān)聯(lián)關(guān)系就很難確認。(2)現在針對某一特定基因的靶向單抗藥物數量較少，處于研究發(fā)展初期。(3)基于基因檢測的藥物靶向治療大規模應用需要基于以上兩點(diǎn)的大數據支持，而現在我們看到的只是冰山一角。

　　3. 未病基因檢測(疾病風(fēng)險評估)：尚屬非常初期階段，需要未來(lái)研究支持及大數據支撐

　　未病基因檢測是指通過(guò)對人體進(jìn)行基因測序，結合一些已知的疾病和基因之間的關(guān)聯(lián)數據，“推測”出該個(gè)體患某種疾病的概率�；�于與1.2基因檢測靶向藥物相同的原因，以及我們所知的疾病是外界環(huán)境和內在基因共同作用的結果，未病基因檢測(疾病風(fēng)險評估)尚屬非常初期階段。在美國， FDA已于2013 年底叫停23andMe相關(guān)的基因檢測服務(wù)，而23andMe 目前正在向FDA 申請注冊健康檢測類(lèi)產(chǎn)品。

　　(三)終端用戶(hù)

　　從廣義的基因檢測行業(yè)應用來(lái)講，終端用戶(hù)可大體分為兩類(lèi)：一是用于醫院、獨立實(shí)驗室等的臨床應用。二是服務(wù)于科研機構的基因測序應用。

　　1. 臨床應用

　　基因檢測的臨床應用主要就是我們以上提到的無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測業(yè)務(wù)和基于基因檢測的藥物靶向治療，其中主要以無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測業(yè)務(wù)為主�，F在國內基因檢測基本都是以醫院外包給華大基因、貝瑞和康等獨立基因檢測服務(wù)提供商的模式。

　　基因檢測服務(wù)主要分為四大步即：采取血樣、基因測序、數據分析與最終反饋。這些步驟對實(shí)驗室的穩定性和操作的專(zhuān)業(yè)性具有較高的要求，基于技術(shù)、成本等因素的考慮，目前醫院自主進(jìn)行此類(lèi)基因檢測服務(wù)的可能性較低，我們預計未來(lái)幾年內，外包模式(獨立實(shí)驗室模式)將繼續保持主流模式地位。

　　2. 科研機構

　　服務(wù)于科研機構的基因測序應用現在處于市場(chǎng)分散化加速的階段。過(guò)去由于技術(shù)、成本的原因，國內主要科研機構的基因測序主要通過(guò)外送給華大基因等基因檢測機構來(lái)進(jìn)行。

　　近年來(lái)隨著(zhù)Illumina、Life Tech等公司技術(shù)的發(fā)展與提升，帶來(lái)的變化是基因測序儀器價(jià)格逐漸下降，測序成本和操作難度逐步下降，現在很多的科研機構已經(jīng)從Illumina等公司購置了自己的基因測序儀，進(jìn)行自我服務(wù)，所以整個(gè)科研機構行業(yè)的基因測序處于一個(gè)分散化加速的階段。

　　二、政府監管

　　(一)從無(wú)監管、到叫停、再到試點(diǎn)申報

　　1. 2014年以前，我國基因檢測行業(yè)處于無(wú)監管狀態(tài)，基因檢測設備基本完全進(jìn)口國外設備，基因檢測服務(wù)主要是無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測基本由華大基因和貝瑞和康兩家壟斷。

　　2. 2014年2月，CFDA和國家衛生計生委聯(lián)合發(fā)布通知，宣布包括產(chǎn)前基因檢測在內的所有醫療技術(shù)需要應用的檢測儀器、診斷試劑和相關(guān)醫用軟件等產(chǎn)品，如用于疾病的預防、診斷、監護、治療監測、健康狀態(tài)評價(jià)和遺傳性疾病的預測，需經(jīng)食品藥品監管部門(mén)審批注冊，并經(jīng)衛生計生行政部門(mén)批準技術(shù)準入方可應用;已經(jīng)應用的，必須立即停止。

　　3. 2014年3月，即基因檢測叫停一個(gè)月后，衛計委發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展高通量基因檢測技術(shù)臨床應用試點(diǎn)單位申報工作的通知》。通知要求已經(jīng)開(kāi)展高通量基因測序技術(shù)，且符合申報規定條件的醫療機構可以申請試點(diǎn)，并按照屬地管理原則向所在省級衛生計生行政部門(mén)提交申報材料，同時(shí)明確申請試點(diǎn)的基因測序項目，如產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷等。

　　(二)企業(yè)申報

　　1. 國內領(lǐng)軍企業(yè)的“兩手準備”

　　1.1 以貝瑞和康為例，目前國內企業(yè)通過(guò)CFDA認證，合法進(jìn)行基因檢測業(yè)務(wù)，有兩種可能的路徑。一是按照衛計委規定，申報臨床試點(diǎn)，若通過(guò)審批，則可合法進(jìn)行包括無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測等業(yè)務(wù)。二是通過(guò)和Illumina合作(產(chǎn)品買(mǎi)斷貼牌模式)，向CFDA申請注冊新型基因檢測設備。二者如有一項通過(guò)審核，均可合法恢復基因檢測業(yè)務(wù)。

　　1.2 與國外公司合作的“快車(chē)道”

　　目前行業(yè)中的領(lǐng)頭企業(yè)，如華大基因，貝瑞和康，達安基因等，都已經(jīng)啟動(dòng)了報批和注冊工作。他們采取的都是通過(guò)和國外儀器生產(chǎn)商合作，授權或買(mǎi)斷產(chǎn)品，到國內貼牌的模式。這種模式的產(chǎn)品雖然用的是國外的儀器及技術(shù)，但申報CFDA走的是國內的儀器設備通道，申報與審批相對比較快。如果進(jìn)展順利，國內這種儀器設備的正常審核時(shí)間約為1-1.5年

　　1.2.1 華大基因：華大基因2013年收購了美國測序公司Complete Genomics，并將其測序儀更名為BGISEQ，華大基因以此平臺向食藥總局申請注冊。目前，儀器正在委托日立公司進(jìn)行改進(jìn)，之前的儀器只能做人的全基因組測序，不適合應用到無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前檢測領(lǐng)域。

　　1.2.2 貝瑞和康：貝瑞和康和Illumina聯(lián)手生產(chǎn)新型測序儀，向CFDA申請注冊。但是這種新型測序儀是否是Illumina最新的NextSeq未獲得公開(kāi)披露。

　　1.2.3達安基因：2012年，達安基因宣布與美國Life Technologies戰略合作，啟動(dòng)基因測序分子診斷項目。達安基因也以基于Life Technologies公司的Ion Proton測序平臺申報注冊，目前已獲得國家受理號，申請工作已接近尾聲。

　　2. 外企進(jìn)入中國市場(chǎng)

　　外企進(jìn)入中國市場(chǎng)的也采取兩條路徑：

　　2.1 一條是我們在上文所提到的合作貼牌模式，這種模式申報的是國內產(chǎn)品。

　　2.2 另一條是通過(guò)自主申報的模式，據悉，Illumina等外資公司也有產(chǎn)品在中國進(jìn)行直接申報，這種模式是為進(jìn)口產(chǎn)品申報，首先該產(chǎn)品需要有FDA的批文，然后在中國國內走CFDA的進(jìn)口申報程序，所需時(shí)間可能更長(cháng)。

　　三、結語(yǔ)

　　未來(lái)，基因檢測行業(yè)必將帶來(lái)人類(lèi)健康預防與疾病治療的革命，發(fā)展空間巨大。

　　現今，我國乃至全球基因檢測行業(yè)仍處于發(fā)展初期，雖然人類(lèi)全基因組測序成本已跌破1000美元，但對基因組的解讀、臨床大數據的積累才剛剛開(kāi)始。

　　在我國，基因檢測設備自主研發(fā)能力與發(fā)達國家相比仍然較弱，主要依賴(lài)進(jìn)口與合作;基因檢測服務(wù)的應用還僅僅主要局限于無(wú)創(chuàng )產(chǎn)業(yè)檢測業(yè)務(wù)，雖然未來(lái)有百億的市場(chǎng)空間，但現今整個(gè)市場(chǎng)仍不到10億元。政策叫停，各龍頭公司仍處于CFDA申報階段，短期對業(yè)務(wù)收入必定產(chǎn)生較大的負面影響。

　　技術(shù)在進(jìn)步、政策在探索、市場(chǎng)在成長(cháng)，我們需要給這些從事基因檢測的上市及未上市的優(yōu)秀企業(yè)一些耐心和時(shí)間，長(cháng)期關(guān)注，幫助成長(cháng)。