2010：基因組學(xué)推動(dòng)生命科學(xué)大步向前

　　2010年下旬，河南安陽(yáng)曹操墓真偽之辯正酣。而一則來(lái)自上海的重磅消息更是引發(fā)了多方關(guān)注。復旦大學(xué)現代人類(lèi)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室宣布，向全國征集曹姓男性DNA樣本，擬用基因組科學(xué)的手段驗證出土的頭骨是否為曹操本人。

　　一下子，基因組科學(xué)成為熱門(mén)，這一話(huà)題“落入尋常百姓家”。

　　事實(shí)上，伴隨著(zhù)2000年人類(lèi)基因組框架圖和2003年人類(lèi)基因組完成圖的發(fā)表，近十年來(lái)，DNA測序技術(shù)繼續高速發(fā)展，基因組科學(xué)極大地推動(dòng)了生命科學(xué)的發(fā)展，并一直受到各國政府和學(xué)術(shù)組織高度重視。

　　2010年，基因組科學(xué)研究更是取得了重大進(jìn)展。在美國《科學(xué)》雜志評出的當年十大科學(xué)進(jìn)展中，涉及基因組科學(xué)的共有3項——尼安德特人基因組、外顯子組測序、下一世代的基因組學(xué)。這也從一個(gè)側面反映了該項科學(xué)在2010年的蓬勃發(fā)展。

　　多個(gè)重要物種基因組圖譜完成

　　2010年，期待已久的大豆基因組序列終于測通。

　　當年1月，來(lái)自美國農業(yè)部、美國能源部聯(lián)合基因組研究所等單位的研究人員聯(lián)合在《自然》宣布，該研究團隊利用“全基因組鳥(niǎo)槍測序法”對大豆基因組的11億個(gè)堿基進(jìn)行測序，公布了第一張豆科植物完整基因組序列圖譜。這也是目前利用全基因組鳥(niǎo)槍測序完成的最大植物基因組。

　　“這是大豆研究一個(gè)重要的里程碑�！泵绹�能源部大豆生物技術(shù)國家中心主任Gary Stacey博士認為。

　　伴隨著(zhù)該圖譜的繪制完成，作為世界上主要油料來(lái)源的大豆，其基因組科學(xué)研究進(jìn)展又獲新突破。

　　2010年11月，由香港中文大學(xué)、華大基因研究院、農業(yè)部基因組重點(diǎn)實(shí)驗室、農業(yè)科學(xué)研究院等單位宣布，他們對17株野生大豆和14株栽培大豆進(jìn)行了全基因組“重測序”，總共發(fā)現了630多萬(wàn)個(gè)SNP(單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn))，建立了高密度的分子標記圖譜，并作為封面故事刊登于《自然—遺傳學(xué)》雜志。

　　“這是世界上首次大規模獲得野生和栽培大豆群體基因組數據�！比A大基因研究院徐訊博士告訴《科學(xué)時(shí)報》記者。

　　精確的大豆基因組序列圖譜和其全基因組大規模遺傳多態(tài)性分析，為大豆遺傳性狀的鑒定提供了便利，而有關(guān)其他物種基因組的研究也不遑多讓。

　　最牽動(dòng)國人神經(jīng)的基因組圖譜繪制，莫過(guò)于國寶大熊貓。

　　由深圳華大基因研究院、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、中國科學(xué)院動(dòng)物研究所、成都大熊貓繁育研究基地和中國保護大熊貓研究中心等單位共同完成的《大熊貓基因組測序和組裝》，于1月21日以封面故事形式在國際權威雜志《自然》上發(fā)表，并獲評2010年中國十大科技進(jìn)展。

　　該項研究表明，大熊貓有21對染色體和2.4億對堿基，包含基因2萬(wàn)多個(gè)，并且其基因組仍然具備很高的雜合率�！斑@同時(shí)也標志著(zhù)基于短序列的基因組測序、拼接和組裝技術(shù)獲得了重大突破�！毙煊嵵赋��；蛟S，這項研究進(jìn)展將讓人類(lèi)更早地知道大熊貓的“黑眼圈”之謎。

　　此外，在過(guò)去的12個(gè)月里，先后有包括中國在內的多國研究人員在《自然》《科學(xué)》等雜志上報告完成了蘋(píng)果、青蒿、黃瓜、寄生性金小蜂、螞蟻、蚜蟲(chóng)、珍珠鳥(niǎo)等多個(gè)重要物種的基因組圖譜。

　　今后，基因組測序規模將越來(lái)越大。記者從華大基因研究院獲知，僅僅2011年，就可能有土豆、綿羊、牦牛、幾種鳥(niǎo)類(lèi)等多項物種的基因組圖譜陸續繪制完成。

　　基因組科學(xué)揭示人類(lèi)變遷

　　本文開(kāi)頭提到的“利用曹姓DNA鑒定曹操頭骨”并非國人專(zhuān)利。據英國《每日郵報》報道，比利時(shí)學(xué)者曾對希特勒家族的39位親屬進(jìn)行DNA檢測，來(lái)證明希特勒的族裔。

　　這些工作的開(kāi)展，借助的正是“基因留有祖先深刻烙印”這一事實(shí)。

　　而以基因為研究目的的基因組科學(xué)，恰恰使描述人類(lèi)及動(dòng)物變遷等地理基因組學(xué)和人類(lèi)學(xué)研究成為可能。

　　2010年，世界各地的科研人員在該方面研究均有較大進(jìn)展，我國科學(xué)家的研究也同樣呈現多點(diǎn)開(kāi)花局面。

　　2009年12月15日，美國《國家科學(xué)院院刊》刊載的中國科學(xué)院院士、中科院昆明動(dòng)物研究所研究員張亞平等人的文章稱(chēng)，通過(guò)對680份藏族人群線(xiàn)粒體DNA樣本分析表明，現代藏族人的絕大部分母系遺傳組分，可能追溯至新石器時(shí)期以來(lái)遷入青藏高原的中國北方人群。

　　2010年，來(lái)自復旦大學(xué)的研究人員也對西藏地區居民進(jìn)行了“基因普查”。研究人員推測，西藏居民可能最早來(lái)自北亞人群，接近蒙古和貝加爾湖區域等地區的北方人群。而國家計劃生育研究所和北京基因組研究所的最新研究結果則進(jìn)一步揭示，藏族先民可能是經(jīng)橫斷山脈向上游遷徙，最后抵達青藏高原。

　　發(fā)現還不止于此。同樣是2010年，華大基因研究院對我國藏族、漢族人群常染色體EPAS1基因進(jìn)行分析，研究結果刊于美國《科學(xué)》雜志。這項研究初步推測出該基因在青藏高原世居藏族人和平原漢族人中出現分離的年代。

　　除了在藏族人類(lèi)學(xué)領(lǐng)域取得了重要成就，科學(xué)家在2010年仍大有收獲。如果佐以社會(huì )學(xué)的相關(guān)研究，基因組科學(xué)或將在人類(lèi)學(xué)研究領(lǐng)域獲得更大的空間。

　　另一項關(guān)于古人類(lèi)的基因組學(xué)研究更在2010年震驚世界，并同時(shí)位列多個(gè)不同機構評選的世界十大科學(xué)新聞。

　　2010年5月6日，多家國際著(zhù)名機構在《科學(xué)》雜志上發(fā)文表示，研究人員通過(guò)DNA兩輪靶向序列捕獲的測序新技術(shù)，實(shí)現了分別對3個(gè)古代尼安德特人頭骨化石片段DNA的測序。

　　尼安德特人在進(jìn)化學(xué)上是與我們最為接近的親族。它們出現在大約40萬(wàn)年前，分布遍及歐洲和西亞，并于3萬(wàn)年前滅絕。

　　研究表明，所獲得的基因組序列圖占其整個(gè)基因組中的60%之多，而現代人具有約1%～4%尼安德特人的基因。

　　來(lái)自馬普研究所的Svante Paabo興奮地表示：“尼安德特人基因組序列首個(gè)版本的獲得，完成了人類(lèi)長(cháng)期以來(lái)的一個(gè)夢(mèng)想。我們首次發(fā)現了將我們與其他所有生物區別開(kāi)來(lái)的基因特征，包括那些在進(jìn)化過(guò)程中距離我們最近的親族�！�

　　中國的發(fā)現也同樣令人振奮。中國科學(xué)院院士、中國農業(yè)大學(xué)教授李寧等成功提取出距今已有9000年歷史的豬骨化石DNA，通過(guò)測序研究發(fā)現，其是經(jīng)過(guò)馴化的家豬，這將中華民族的家畜馴化史推到萬(wàn)年層面。

　　或許，在今后的基因組科學(xué)研究中，有關(guān)人類(lèi)歷史學(xué)的觀(guān)點(diǎn)將不斷更新。

　　下一世代測序技術(shù)令人翹首

　　古DNA的成功測序和組裝依賴(lài)于測序技術(shù)的進(jìn)步。同樣，有別于前兩代的下一世代測序技術(shù)也在2010年的基因組科學(xué)研究中“小荷已露尖尖角”，并入選世界十大科學(xué)進(jìn)展。

　　下一世代測序技術(shù)，是基于納米孔的單分子讀取技術(shù)，可以直接讀取序列信息，簡(jiǎn)便快捷;反觀(guān)之前的兩代技術(shù)，則需要熒光或化學(xué)發(fā)光物質(zhì)的協(xié)助, 通過(guò)讀取整合到DNA鏈上的光學(xué)信號而間接確定。

　　雖然該測序方法仍有基因組覆蓋不完整等缺陷，但并不影響其風(fēng)生水起。

　　例如，斯坦福大學(xué)的生物工程師Stephen Quake等研究人員在《自然—生物技術(shù)》發(fā)文稱(chēng)，他們利用一臺新開(kāi)發(fā)的單分子測序儀，對其本人的基因組進(jìn)行了測序，僅耗時(shí)4個(gè)星期，試劑費約48000美元。

　　與此同時(shí)，離子激流公司的下一代硅芯片測序儀也獲得突破。利用該技術(shù)，科學(xué)家們于2010年在《科學(xué)》雜志上公布了3個(gè)低成本的完整人類(lèi)基因組序列。

　　就此，英國納米孔公司總裁發(fā)表評論說(shuō)，這一技術(shù)預示了基因測序領(lǐng)域的跳躍變化，或許今后不超過(guò)1000美元就可以完成一個(gè)基因組測序。

　　中科院基因組研究所副所長(cháng)于軍告訴《科學(xué)時(shí)報》記者，基于現在的經(jīng)驗曲線(xiàn)，即使目前廣泛運用的第二代測序技術(shù)，也可能在一兩年內實(shí)現“千美元基因組”的設想;但是對于“百美元基因組”的設想可能還有一段路要走，急需革命性技術(shù)的出現。

　　然而，我們已然看到了希望。2010年4月6日，日本大阪大學(xué)產(chǎn)業(yè)科學(xué)研究所的川合知二和谷口正輝宣布，新一代DNA測序技術(shù)的可行性首次通過(guò)驗證。

　　這篇發(fā)表在《自然—納米技術(shù)》上的文章顯示，研究者通過(guò)電測方法，利用只有1納米的超短距離電極，成功地測量出構成DNA的1個(gè)核酸堿基分子中流動(dòng)的電流，成功識別了核苷酸。

　　令人欣喜的是，科學(xué)家們并沒(méi)有“喜新厭舊”�！安煌�代的測序技術(shù)并不互相排斥，尤其是化學(xué)原理不同的基本技術(shù)，它們在具體應用方面存在功能上的互補性，將長(cháng)期共存�！庇谲姀娬{。

　　在測序技術(shù)快速發(fā)展的2010年，中國科學(xué)家同樣不甘落后。

　　據了解，中科院的基因組研究所及半導體所聯(lián)合開(kāi)發(fā)、具有部分自主知識產(chǎn)權的第二代測序儀預計在今年3月下線(xiàn)，這不但能打破國外測序儀公司的壟斷，還將大大降低我國基因組測序的成本。

　　此外，中科院基因組研究所已和浪潮集團成立了聯(lián)合實(shí)驗室，將共同研發(fā)第三代基因測序儀，預計第一臺樣機于2013年問(wèn)世。

　　毫無(wú)疑問(wèn)，新一代的測序技術(shù)必將對人類(lèi)的未來(lái)生活產(chǎn)生深遠影響。

　　測序分析理念迎來(lái)突破

　　隨著(zhù)新一代測序技術(shù)的廣泛使用，測序速度將越來(lái)越快，成本則大大降低。但是，測序產(chǎn)生的大量數據卻會(huì )給后期的生物信息分析帶來(lái)巨大壓力。

　　“我認為生物信息分析是在基因組測定過(guò)程中最關(guān)鍵的一項技術(shù)�！比A大基因研究院副院長(cháng)王俊曾這樣表示。

　　不過(guò)，就在2010年，基于基因組的生物信息學(xué)分析研究也取得了豐碩成果。

　　當年10月, 中科院基因組研究所、中科院上海生科院植物生理生態(tài)研究所等單位在《自然—遺傳學(xué)》雜志發(fā)表文章。研究人員結合第二代測序技術(shù)和自主開(kāi)發(fā)的基因型分析方法，構建了高密度的水稻單體型圖譜，并對秈稻品種的14個(gè)重要農藝性狀進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析, 確定了這些農藝性狀相關(guān)的候選基因位點(diǎn)。

　　同樣來(lái)自《自然—遺傳學(xué)》等雜志的文章還顯示，倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員也通過(guò)多次全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現了多個(gè)包括糖尿病、冠心病在內的與現代熱點(diǎn)疾病相關(guān)的基因。

　　事實(shí)上，研究人員還表示，對兩個(gè)毫不相干的人進(jìn)行“全基因組關(guān)聯(lián)分析”對比，或許能夠得出許多有用的研究信息，但如果輔以家庭遺傳關(guān)系，那么測序數據會(huì )更加準確。

　　《科學(xué)》雜志在2010年3月發(fā)表文章稱(chēng)，美國首次為一個(gè)四口之家進(jìn)行了全基因組測序。由于有家庭遺傳背景關(guān)聯(lián)，研究人員更精確地鎖定了與米勒綜合征相關(guān)的4個(gè)基因。

　　“家庭測序將成為今后基因研究和疾病治療方面的一個(gè)新工具�！庇谲姳硎�。

　　隨著(zhù)研究的深入，一項世界最大的表觀(guān)遺傳學(xué)研究項目也已啟動(dòng)。據了解，華大基因研究院與倫敦國王學(xué)院TwinsUK團隊將通力合作，對5000對雙胞胎的基因組的化學(xué)修飾進(jìn)行深入研究。

　　除了對測序結果分析方法及樣本選擇的拓展，2010年，研究人員還對測序理念和方式進(jìn)行了全新嘗試。

　　2010年5月，刊于《自然—遺傳學(xué)》的一篇雜志文章稱(chēng)，科學(xué)家們使用基因組定向捕獲工具——安捷倫的SOLiD，成功捕獲了4個(gè)患病嬰兒的外顯子組并測序成功;而華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的研究人員也在《科學(xué)》上表示，他們利用外顯子測序，找到了一種惡性眼疾的關(guān)鍵基因。

　　毫無(wú)疑問(wèn)，這項備受各方關(guān)注、位列世界十大科學(xué)進(jìn)展的技術(shù)將會(huì )越來(lái)越多地應用于更多疾病研究，用來(lái)尋找包括癌癥在內的多重疾病的致病基因和易感基因。

　　于軍評論說(shuō)，與全基因組重測序相比，外顯子組測序相對經(jīng)濟、高效。它只需針對外顯子區域的DNA即可，覆蓋度更深、準確性更高。

　　而公共數據庫提供的大量外顯子組數據，更是為科學(xué)家更好地解釋研究結果提供了便利。

　　顯而易見(jiàn)，在未來(lái)，基因組測序分析理念將隨著(zhù)測序技術(shù)的升級而不斷變革。

　　各方眼中的基因組科學(xué)

　　正如上文所述，在已經(jīng)過(guò)去的2010年里，全世界每個(gè)月幾乎都有兩到三個(gè)家族全基因組和外顯子組測序被用于檢測疾病的基因突變。

　　由此可以看出，基因組科學(xué)離人們的生活越來(lái)越近。英國醫學(xué)研究臨床科學(xué)中心的分子遺傳學(xué)家Tim Aitman表示，基因組測序在未來(lái)的10年到20年內將更加普及。

　　在美國，盡管其食品與藥品管理局嚴格控制私人基因組公司的產(chǎn)品，但隨著(zhù)基因組測序費用的不斷降低，越來(lái)越多的醫生開(kāi)始利用全基因組或外顯子組測序技術(shù)進(jìn)行診斷。

　　基因組科學(xué)帶給普通患者治愈疾病的希望，那么對科學(xué)研究又會(huì )有怎樣深遠的影響?

　　《自然》雜志對超過(guò)1000名生物學(xué)家的一項調查顯示，幾乎所有生物學(xué)家都在一定程度上受到人類(lèi)基因組計劃的影響。

　　絕大部分人認為自身的研究獲益于人類(lèi)基因組的測序, 其中46%的人認為影響巨大;同時(shí),有接近1/3的人幾乎天天都使用到基因組;甚至有69%的受訪(fǎng)者表示，是人類(lèi)基因組計劃改變了他們的職業(yè)和研究方向。

　　“對于像我這樣的年輕研究者，沒(méi)有基因組，很難想象將如何工作�！� 一位受訪(fǎng)者如此表示。

　　除了能夠對生命科學(xué)領(lǐng)域的研究快速推進(jìn)，各國政府都在期待基因組科學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。

　　2008年初，一項被稱(chēng)為“千人基因組”的計劃由來(lái)自英國桑格研究所、美國國立人類(lèi)基因組研究所、中國華大基因研究院等多家機構共同啟動(dòng)。據稱(chēng)，科學(xué)家們將對全球至少2000個(gè)人類(lèi)個(gè)體的基因組進(jìn)行測序，從而生成一個(gè)龐大的、公開(kāi)的人類(lèi)基因變異目錄，來(lái)尋找基因與人類(lèi)疾病間的秘密關(guān)系。

　　在2010年，非洲也宣布加入基因組革命。同年，世界各國政府和組織紛紛推出了最新的基因組計劃，其中就包括基因地理計劃、英國10K計劃等。此前，中國對人和水稻基因組研究計劃的實(shí)施也引起世界矚目。

　　“近來(lái)中科院基因組研究所與沙特王國阿卜杜拉阿齊茲國王科技城合作開(kāi)展的椰棗相關(guān)基因組研究計劃，也標志著(zhù)中國基因組科學(xué)在國際上的重要地位�！庇谲姺浅Ｗ院�。

　　過(guò)去的一年，基因組科學(xué)的發(fā)展一日千里。人們有理由相信，在DNA測序技術(shù)飛速發(fā)展的引領(lǐng)下，中國和世界基因組科學(xué)將走向更加輝煌的未來(lái)。