Nature重要論文：細胞重編程與表觀(guān)遺傳學(xué)

　　迫使細胞接受新命運，例如將皮膚細胞轉變?yōu)榧∪�、腦或心臟是現代生物學(xué)最令人印象深刻的成就之一。在這些成就中最突出的就是將皮膚細胞轉變?yōu)檎T導多能干細胞(iPSCs)。相比于皮膚細胞(成纖維細胞)和其他分化細胞除了自身無(wú)法生成其他細胞類(lèi)型，iPSCs具有非凡的能力生成機體內所有的細胞類(lèi)型。來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的Doege在發(fā)布于《自然》(Nature)雜志上的一篇文章中首次對細胞命運如此戲劇性改變的最早階段是如何完成的提供了一個(gè)機制解釋。

　　細胞的身份曾被認為是永久不變的：當細胞轉變到分化狀態(tài)，它就不能恢復至干細胞狀態(tài)。在分化細胞中，通常在其他細胞類(lèi)型中表達的基因會(huì )受到抑制，由此將細胞置于它們現時(shí)的命運，防止它們偏離到其他的譜系中。同樣，干細胞多能性基因往往在分化細胞中是失活的。然后，認為地導入一些轉錄因子(例如Oct4、Sox2和Klf4)則可以扭轉這種譜系限制，誘導許多的分化細胞類(lèi)型轉變?yōu)閕PSCs。

　　基因表達受到兩類(lèi)蛋白的共同控制：轉錄因子和表觀(guān)遺傳調控子。轉錄因子是通過(guò)直接結合到DNA上來(lái)發(fā)揮作用，而表觀(guān)遺傳調控因子卻以各種方式來(lái)影響基因的表達，例如通過(guò)改變組蛋白。Doege等發(fā)現了兩種表觀(guān)遺傳調控因子Parp1和Tet2刺激了成纖維細胞中靜止多能基因的表達，由此啟動(dòng)了這些細胞重編程為iPSCs。作者們顯示在細胞重編程過(guò)程中，Parp1和Tet2誘導從與多能基因相關(guān)的蛋白質(zhì)上移除了H3K27me3抑制標記物，并添加了具有激活效應的另一種標記物H3K4me2。尤其值得注意的是，他們發(fā)現在發(fā)生上述改變的數天后，多能基因Nanog和Esrrb轉為活化。

　　Doege和同事們證明這些表觀(guān)遺傳改變預示著(zhù)未來(lái)Nanog和Esrrb的表達增加，并將Oct4的結合增加與這些基因關(guān)聯(lián)起來(lái)，具推測Oct4進(jìn)一步地刺激了它們的表達。引人注目的是，內源性Parp1和Tet2都是重編程的必要條件，如果任何一個(gè)被消除，iPSC形成就會(huì )完全失敗。這一發(fā)現表明重編程轉錄因子直至與內源性表觀(guān)遺傳調控因子協(xié)同作用，才能有效地結合和重新喚醒它們的靶基因。表觀(guān)遺傳調控子在基因表達增高的數天前就預先裝配了將要激活的抑制基因。

　　轉錄因子例如Oct4和Sox2長(cháng)期占據了主要重編程因子的殿堂，然而現在Doege等證實(shí)表觀(guān)遺傳因子是同樣重要的。然而，這些調控因子并沒(méi)有與轉錄因子一起導入到細胞中誘導重編程。因此這些專(zhuān)性表觀(guān)遺傳因子處在重編程合唱團的什么位置呢?當前的報告提供了一個(gè)優(yōu)雅的解釋?zhuān)褐鼐幊剔D錄因子與內源性表觀(guān)遺傳調控子相互聯(lián)系執行了重編程。這些調控因子有可能已經(jīng)存在于起始細胞中，或通過(guò)添加轉錄因子可以刺激它們的表達。事實(shí)上，Doege等證實(shí)在成纖維細胞中Oct4誘導了Parp1表達。然而，一些細胞譜系開(kāi)關(guān)明確需要共同導入特異的表觀(guān)遺傳調控因子。因此，將細胞重編程為當前無(wú)法獲得的譜系的努力將有可能從添加相關(guān)表觀(guān)遺傳修飾子中獲益。

　　作者們的研究結果提出了進(jìn)一步的問(wèn)題。盡管Parp1和Tet2重激活了多能基因如Nanog和Esrrb，是什么抑制了成纖維特異性基因的表達?此外，喚醒的多能蛋白是否按一些等級秩序激活了更多靜止的同類(lèi)?

　　另一個(gè)有待解決的問(wèn)題是表觀(guān)遺傳調控因子是如何“知道”哪些基因是需要被重新激活的。它們是否廣泛地除去了對整個(gè)基因組基因表達的抑制，還是通過(guò)重編程轉錄因子引導到特異的基因?現在已知在干細胞中Oct4結合了Parp1，這表明它有可能靶向Parp1來(lái)重新激活了特異的多能基因。那么某些表觀(guān)遺傳調控因子(例如Parp1)是轉換所有細胞類(lèi)型為其他類(lèi)型所普遍必需的嗎?一些基本的表觀(guān)遺傳機器，例如TrxGH3K4甲基轉移酶蛋白復合物有可能是激活所有重編程事件選擇性譜系基因表達所廣泛必需的。相比較，細胞特異性表觀(guān)遺傳調控因子有可能引導轉化進(jìn)入到選擇性的譜系，例如調控因子Baf60c特異性誘導轉化為了心臟細胞。

　　Doege和同事們論文的主要意義在于它以前所未有的細節開(kāi)始闡明在這一過(guò)程令人驚訝的早期階段，從一種細胞類(lèi)型轉變另一種細胞類(lèi)型的機制。這取代了從前對于重編程過(guò)程的現象描述，提供了潛在機制的新認識。如果我們能夠闡明成為這些細胞身份改變基礎的基本機制，細胞重編程的未知領(lǐng)域或可最終得到繪制，從而擴展生成不同細胞類(lèi)型用于細胞療法的途徑。