2017年諾貝爾化學(xué)獎揭曉 冷凍電鏡技術(shù)摘得桂冠
[2017/10/9]
2017年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，冷凍電鏡技術(shù)摘得了桂冠，2017年諾貝爾化學(xué)獎授予三位冷凍電鏡領(lǐng)域的學(xué)者。這三位學(xué)者分別是德裔生物物理學(xué)家約阿基姆·弗蘭克(Joachim Frank)，現為哥倫比亞大學(xué)教授；蘇格蘭分子生物學(xué)家和生物物理學(xué)家理查德·亨德森(Richard Henderson)；瑞士洛桑大學(xué)生物物理學(xué)榮譽(yù)教授雅克·迪波什(Jacques Dubochet)。
北京時(shí)間10月4日下午5點(diǎn)45分，2017年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，Jacques Dubochet, Joachim Frank和Richard Henderson獲獎，獲獎理由是“研發(fā)出冷凍電鏡，用于溶液中生物分子結構的高分辨率測定”。
2017年諾貝爾化學(xué)獎授予三位冷凍電鏡領(lǐng)域的學(xué)者
獲獎人簡(jiǎn)介
約阿基姆·弗蘭克(Joachim Frank)
德裔生物物理學(xué)家，現為哥倫比亞大學(xué)教授。他因發(fā)明單粒子冷凍電鏡(cryo-electron microscopy)而聞名，此外他對細菌和真核生物的核糖體結構和功能研究做出重要貢獻。弗蘭克2006年入選為美國藝術(shù)與科學(xué)、美國國家科學(xué)院兩院院士。2014年獲得本杰明·富蘭克林生命科學(xué)獎。
理查德·亨德森(Richard Henderson)
蘇格蘭分子生物學(xué)家和生物物理學(xué)家，他是電子顯微鏡領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )者之一。1975年，他與Nigel Unwin通過(guò)電子顯微鏡研究膜蛋白、細菌視紫紅質(zhì)，并由此揭示出膜蛋白具有良好的機構，可以發(fā)生α-螺旋。近年來(lái)，亨德森將注意力集中在單粒子電子顯微鏡上，即用冷凍電鏡確定蛋白質(zhì)的原子分辨率模型。
雅克·迪波什(Jacques Dubochet)
Jacques Dubochet, 1942年生于瑞士，1973年博士畢業(yè)于日內瓦大學(xué)和瑞士巴塞爾大學(xué)，瑞士洛桑大學(xué)生物物理學(xué)榮譽(yù)教授。Dubochet 博士領(lǐng)導的小組開(kāi)發(fā)出真正成熟可用的快速投入冷凍制樣技術(shù)制作不形成冰晶體的玻璃態(tài)冰包埋樣品，隨著(zhù)冷臺技術(shù)的開(kāi)發(fā)，冷凍電鏡技術(shù)正式推廣開(kāi)來(lái)。
冷凍電鏡技術(shù)為何摘得2017年的諾貝爾化學(xué)獎
2013年，冷凍電鏡技術(shù)的突破給結構生物學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了一場(chǎng)完美的風(fēng)暴，迅速席卷了結構生物學(xué)領(lǐng)域，傳統X射線(xiàn)、傳統晶體學(xué)長(cháng)期無(wú)法解決的許多重要大型復合體及膜蛋白的原子分辨率結構，一個(gè)個(gè)被迅速解決，紛紛強勢占領(lǐng)頂級期刊和各大媒體版面，比如程亦凡博士、施一公博士、楊茂君博士、柳正峰博士所解析的原子分辨率重要復合體結構，震驚世界。
這場(chǎng)冷凍電鏡革命的特點(diǎn)是：不需要結晶且需要樣品量極少，即可迅速解析大型蛋白復合體原子分辨率三維結構。這場(chǎng)電子顯微學(xué)分辨率革命的突破有兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)：直接電子相機(其中算法方面程亦凡博士和李雪明博士有重要貢獻)和三維重構軟件。
引領(lǐng)這些技術(shù)突破的背后離不開(kāi)三位冷凍電鏡領(lǐng)域的開(kāi)拓者：理查德·亨德森(Richard Henderson)、約阿希姆·弗蘭克(Joachim Frank)和 Jacques Dubochet分別在基本理論、重構算法和實(shí)驗方面的早期重要貢獻。
我本人與這三位科學(xué)家都有曾過(guò)面對面的交流，也是讀他們的文章進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的，下面簡(jiǎn)要談?wù)勊麄兊呢暙I。
電子顯微鏡于1931年發(fā)明，但在生物學(xué)領(lǐng)域的應用滯后于材料科學(xué)，原因在于生物樣品含水分才會(huì )穩定，而電子顯微鏡必須在高真空下才能工作，因此如何制作高分辨率生物電鏡樣品是個(gè)技術(shù)瓶頸。傳統的重金屬負染技術(shù)，可以讓重金屬包被蛋白表面，然后脫水干燥制作適合真空成像的樣品，但這會(huì )導致樣品分辨率降低(至多保存1.5納米)。
1968年，英國劍橋大學(xué)MRC實(shí)驗室的Klug博士和他的學(xué)生DeRosier開(kāi)創(chuàng )了基于負染的噬菌體病毒的電鏡三維重構技術(shù)(Klug 博士獲1982年諾貝爾化學(xué)獎)。但如何保持生物樣品原子分辨率結構又適合電鏡成像呢?加州大學(xué)伯克利分校的Robert Glaeser博士和他學(xué)生Ken Taylor 于1974年首次提出并測試了冷凍含水生物樣品的電鏡成像，可以有效降低輻照損傷對高分辨率結構破壞和維持高真空，實(shí)現高分辨率成像的新思路，這就是冷凍電鏡(CryoEM)的雛形。
1982年，Dubochet 博士領(lǐng)導的小組開(kāi)發(fā)出真正成熟可用的快速投入冷凍制樣技術(shù)制作不形成冰晶體的玻璃態(tài)冰包埋樣品，隨著(zhù)冷臺技術(shù)的開(kāi)發(fā)，冷凍電鏡技術(shù)正式推廣開(kāi)來(lái)。
在Klug博士提出的三維重構技術(shù)基礎上，MRC實(shí)驗室的Richard Henderson博士(物理學(xué)及X射線(xiàn)晶體學(xué)背景)跟同事Unwin 博士1975年開(kāi)創(chuàng )了二維電子晶體學(xué)三維重構技術(shù)，隨后應用該技術(shù)技術(shù)解析了第一個(gè)膜蛋白細菌視覺(jué)紫紅質(zhì)蛋白的三維結構，1990達到3.5埃，這是一個(gè)非常了不起的工作，但是第一個(gè)類(lèi)似的膜蛋白結構的諾貝爾獎還是被X射線(xiàn)晶體學(xué)家米歇爾于1988年奪走了。二維晶體最大問(wèn)題在于很難長(cháng)出二維晶體，因而應用范圍很窄，且容易被X射線(xiàn)晶體學(xué)家搶了飯碗(本人剛入行第一個(gè)薄三維晶體項目就被搶了)。
上世紀90年代，Henderson博士轉向了剛興起的另一項CryoEM三維重構技術(shù)，即Joachim Frank 博士發(fā)展的單顆粒分析重構技術(shù)，無(wú)需結晶就可以對一系列蛋白或復合體顆粒直接成像，對位平均分類(lèi)，然后三維重構。Henderson 博士憑借他深厚的物理學(xué)及電子顯微學(xué)功底，以及非凡的洞察力，提出實(shí)現原子分辨率CryoEM技術(shù)的可行性，在理論上做了一系列超前的預見(jiàn)，比如電子束引起的樣品漂移必須解決才能實(shí)現原子分辨率，為后期直接電子相機的突破指明了方向，他本人也投身于直接電子相機的開(kāi)發(fā)。
因此，在這場(chǎng)電鏡分辨率的革命中，Henderson博士是個(gè)不折不扣的發(fā)起者。另外，三維重構新算法的突破也有Henderson 博士的獨具慧眼有關(guān)，Sjors Scheres博士在沒(méi)有很強論文情況下被他看中招募到MRC后因為開(kāi)發(fā)經(jīng)典的Relion 三維重構算法大放異彩。
最后，我們再介紹一下發(fā)展冷凍電鏡單顆粒三維重構技術(shù)的Joachim Frank博士，他也是物理學(xué)背景。Frank 博士是單顆粒分析鼻祖，單顆粒三維重構算法及軟件Spider的作者。
Frank 師從德國著(zhù)名的電子顯微學(xué)家Hoppe博士，Hoppe學(xué)派主張對任意形狀樣品直接三維重構，后來(lái)的電子斷層三維重構及cryoEM三維重構技術(shù)都與他的早期思想有關(guān)。Frank博士提出基于各個(gè)分散的全同顆粒(蛋白)的二維投影照片，經(jīng)過(guò)分類(lèi)對位平均，然后三維重構獲得蛋白的三維結構，發(fā)展了一系列算法并編寫(xiě)軟件(SPIDER)實(shí)現無(wú)需結晶的蛋白質(zhì)三維結構解析技術(shù)。尤其在核糖體三維重構方面有一系列的重要開(kāi)創(chuàng )性工作，可惜當年核糖體結構諾貝爾獎沒(méi)有給他�，F在給他在cryoEM單顆粒三維重構的一個(gè)諾貝爾獎，實(shí)至名歸。
“不務(wù)正業(yè)”的諾貝爾化學(xué)獎
諾貝爾化學(xué)獎是以瑞典著(zhù)名化學(xué)家、硝化甘油炸藥發(fā)明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾的部分遺產(chǎn)作為基金創(chuàng )立的5個(gè)獎項之一，從1901年至2016年，共頒發(fā)了108次，擁有175位獲獎?wù)摺?/span>
2007年-2016年的諾貝爾化學(xué)獎的獲獎情況如下：
2007年：諾貝爾化學(xué)獎授予德國科學(xué)家格哈德·埃特爾，以表彰他在“固體表面化學(xué)過(guò)程”研究中作出的貢獻。
2008年：美國Woods Hole海洋生物學(xué)實(shí)驗室的下村修、哥倫比亞大學(xué)的Martin Chalfie和加州大學(xué)圣地亞哥分校的錢(qián)永健因發(fā)現并發(fā)展了綠色熒光蛋白(GFP)而獲得該獎項。
2009年：英國生物學(xué)家萬(wàn)卡特拉曼·拉瑪克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、美國科學(xué)家托馬斯·斯泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列女生物學(xué)家約納什(Ada E. Yonath)因在核糖體結構和功能研究中的貢獻共同獲該獎。
2010年：美國德拉威爾大學(xué)的Richard F. Heck、普渡大學(xué)的Ei-ichi Negishi以及日本倉敷藝術(shù)科學(xué)大學(xué)的Akira Suzuki，他們發(fā)明了新的連接碳原子的方法，獲得2010年諾貝爾化學(xué)獎。
2011年：以色列科學(xué)家達尼埃爾·謝赫特曼因準晶體的發(fā)現而獲得2011年的諾貝爾化學(xué)獎。
2012年：美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲諾貝爾化學(xué)獎。
2013年：諾貝爾化學(xué)獎授予美國科學(xué)家馬丁·卡普拉斯、邁克爾·萊維特和阿里耶·瓦謝勒，以表彰他們在開(kāi)發(fā)多尺度複雜化學(xué)系統模型方面所做的貢獻。
2014年：諾貝爾化學(xué)獎授予了美國科學(xué)家埃里克·貝齊格、威廉·莫納和德國科學(xué)家斯特凡·黑爾，以表彰他們?yōu)榘l(fā)展超分辨率熒光顯微鏡所作的貢獻。
2015年：瑞典科學(xué)家托馬斯·林達爾、美國科學(xué)家保羅·莫德里奇和土耳其科學(xué)家阿齊茲·桑賈爾因在DNA修復的細胞機制研究上的貢獻而獲得2015年的諾貝爾化學(xué)獎。
有意思的是，自1901年首次頒獎以來(lái)，諾貝爾化學(xué)獎被多次頒發(fā)給生物、生物化學(xué)、生物物理、物理等領(lǐng)域，可謂是“不務(wù)正業(yè)”。據統計，2001年至2016年，在已頒發(fā)的15個(gè)諾貝爾化學(xué)獎中，與生物相關(guān)的化學(xué)獎達10次之多。
北京時(shí)間10月4日下午5點(diǎn)45分，2017年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，Jacques Dubochet, Joachim Frank和Richard Henderson獲獎，獲獎理由是“研發(fā)出冷凍電鏡，用于溶液中生物分子結構的高分辨率測定”。
2017年諾貝爾化學(xué)獎授予三位冷凍電鏡領(lǐng)域的學(xué)者
獲獎人簡(jiǎn)介
約阿基姆·弗蘭克(Joachim Frank)
德裔生物物理學(xué)家，現為哥倫比亞大學(xué)教授。他因發(fā)明單粒子冷凍電鏡(cryo-electron microscopy)而聞名，此外他對細菌和真核生物的核糖體結構和功能研究做出重要貢獻。弗蘭克2006年入選為美國藝術(shù)與科學(xué)、美國國家科學(xué)院兩院院士。2014年獲得本杰明·富蘭克林生命科學(xué)獎。
理查德·亨德森(Richard Henderson)
蘇格蘭分子生物學(xué)家和生物物理學(xué)家，他是電子顯微鏡領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )者之一。1975年，他與Nigel Unwin通過(guò)電子顯微鏡研究膜蛋白、細菌視紫紅質(zhì)，并由此揭示出膜蛋白具有良好的機構，可以發(fā)生α-螺旋。近年來(lái)，亨德森將注意力集中在單粒子電子顯微鏡上，即用冷凍電鏡確定蛋白質(zhì)的原子分辨率模型。
雅克·迪波什(Jacques Dubochet)
Jacques Dubochet, 1942年生于瑞士，1973年博士畢業(yè)于日內瓦大學(xué)和瑞士巴塞爾大學(xué)，瑞士洛桑大學(xué)生物物理學(xué)榮譽(yù)教授。Dubochet 博士領(lǐng)導的小組開(kāi)發(fā)出真正成熟可用的快速投入冷凍制樣技術(shù)制作不形成冰晶體的玻璃態(tài)冰包埋樣品，隨著(zhù)冷臺技術(shù)的開(kāi)發(fā)，冷凍電鏡技術(shù)正式推廣開(kāi)來(lái)。
冷凍電鏡技術(shù)為何摘得2017年的諾貝爾化學(xué)獎
2013年，冷凍電鏡技術(shù)的突破給結構生物學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了一場(chǎng)完美的風(fēng)暴，迅速席卷了結構生物學(xué)領(lǐng)域，傳統X射線(xiàn)、傳統晶體學(xué)長(cháng)期無(wú)法解決的許多重要大型復合體及膜蛋白的原子分辨率結構，一個(gè)個(gè)被迅速解決，紛紛強勢占領(lǐng)頂級期刊和各大媒體版面，比如程亦凡博士、施一公博士、楊茂君博士、柳正峰博士所解析的原子分辨率重要復合體結構，震驚世界。
這場(chǎng)冷凍電鏡革命的特點(diǎn)是：不需要結晶且需要樣品量極少，即可迅速解析大型蛋白復合體原子分辨率三維結構。這場(chǎng)電子顯微學(xué)分辨率革命的突破有兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)：直接電子相機(其中算法方面程亦凡博士和李雪明博士有重要貢獻)和三維重構軟件。
引領(lǐng)這些技術(shù)突破的背后離不開(kāi)三位冷凍電鏡領(lǐng)域的開(kāi)拓者：理查德·亨德森(Richard Henderson)、約阿希姆·弗蘭克(Joachim Frank)和 Jacques Dubochet分別在基本理論、重構算法和實(shí)驗方面的早期重要貢獻。
我本人與這三位科學(xué)家都有曾過(guò)面對面的交流，也是讀他們的文章進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的，下面簡(jiǎn)要談?wù)勊麄兊呢暙I。
電子顯微鏡于1931年發(fā)明，但在生物學(xué)領(lǐng)域的應用滯后于材料科學(xué)，原因在于生物樣品含水分才會(huì )穩定，而電子顯微鏡必須在高真空下才能工作，因此如何制作高分辨率生物電鏡樣品是個(gè)技術(shù)瓶頸。傳統的重金屬負染技術(shù)，可以讓重金屬包被蛋白表面，然后脫水干燥制作適合真空成像的樣品，但這會(huì )導致樣品分辨率降低(至多保存1.5納米)。
1968年，英國劍橋大學(xué)MRC實(shí)驗室的Klug博士和他的學(xué)生DeRosier開(kāi)創(chuàng )了基于負染的噬菌體病毒的電鏡三維重構技術(shù)(Klug 博士獲1982年諾貝爾化學(xué)獎)。但如何保持生物樣品原子分辨率結構又適合電鏡成像呢?加州大學(xué)伯克利分校的Robert Glaeser博士和他學(xué)生Ken Taylor 于1974年首次提出并測試了冷凍含水生物樣品的電鏡成像，可以有效降低輻照損傷對高分辨率結構破壞和維持高真空，實(shí)現高分辨率成像的新思路，這就是冷凍電鏡(CryoEM)的雛形。
1982年，Dubochet 博士領(lǐng)導的小組開(kāi)發(fā)出真正成熟可用的快速投入冷凍制樣技術(shù)制作不形成冰晶體的玻璃態(tài)冰包埋樣品，隨著(zhù)冷臺技術(shù)的開(kāi)發(fā)，冷凍電鏡技術(shù)正式推廣開(kāi)來(lái)。
在Klug博士提出的三維重構技術(shù)基礎上，MRC實(shí)驗室的Richard Henderson博士(物理學(xué)及X射線(xiàn)晶體學(xué)背景)跟同事Unwin 博士1975年開(kāi)創(chuàng )了二維電子晶體學(xué)三維重構技術(shù)，隨后應用該技術(shù)技術(shù)解析了第一個(gè)膜蛋白細菌視覺(jué)紫紅質(zhì)蛋白的三維結構，1990達到3.5埃，這是一個(gè)非常了不起的工作，但是第一個(gè)類(lèi)似的膜蛋白結構的諾貝爾獎還是被X射線(xiàn)晶體學(xué)家米歇爾于1988年奪走了。二維晶體最大問(wèn)題在于很難長(cháng)出二維晶體，因而應用范圍很窄，且容易被X射線(xiàn)晶體學(xué)家搶了飯碗(本人剛入行第一個(gè)薄三維晶體項目就被搶了)。
上世紀90年代，Henderson博士轉向了剛興起的另一項CryoEM三維重構技術(shù)，即Joachim Frank 博士發(fā)展的單顆粒分析重構技術(shù)，無(wú)需結晶就可以對一系列蛋白或復合體顆粒直接成像，對位平均分類(lèi)，然后三維重構。Henderson 博士憑借他深厚的物理學(xué)及電子顯微學(xué)功底，以及非凡的洞察力，提出實(shí)現原子分辨率CryoEM技術(shù)的可行性，在理論上做了一系列超前的預見(jiàn)，比如電子束引起的樣品漂移必須解決才能實(shí)現原子分辨率，為后期直接電子相機的突破指明了方向，他本人也投身于直接電子相機的開(kāi)發(fā)。
因此，在這場(chǎng)電鏡分辨率的革命中，Henderson博士是個(gè)不折不扣的發(fā)起者。另外，三維重構新算法的突破也有Henderson 博士的獨具慧眼有關(guān)，Sjors Scheres博士在沒(méi)有很強論文情況下被他看中招募到MRC后因為開(kāi)發(fā)經(jīng)典的Relion 三維重構算法大放異彩。
最后，我們再介紹一下發(fā)展冷凍電鏡單顆粒三維重構技術(shù)的Joachim Frank博士，他也是物理學(xué)背景。Frank 博士是單顆粒分析鼻祖，單顆粒三維重構算法及軟件Spider的作者。
Frank 師從德國著(zhù)名的電子顯微學(xué)家Hoppe博士，Hoppe學(xué)派主張對任意形狀樣品直接三維重構，后來(lái)的電子斷層三維重構及cryoEM三維重構技術(shù)都與他的早期思想有關(guān)。Frank博士提出基于各個(gè)分散的全同顆粒(蛋白)的二維投影照片，經(jīng)過(guò)分類(lèi)對位平均，然后三維重構獲得蛋白的三維結構，發(fā)展了一系列算法并編寫(xiě)軟件(SPIDER)實(shí)現無(wú)需結晶的蛋白質(zhì)三維結構解析技術(shù)。尤其在核糖體三維重構方面有一系列的重要開(kāi)創(chuàng )性工作，可惜當年核糖體結構諾貝爾獎沒(méi)有給他�，F在給他在cryoEM單顆粒三維重構的一個(gè)諾貝爾獎，實(shí)至名歸。
“不務(wù)正業(yè)”的諾貝爾化學(xué)獎
諾貝爾化學(xué)獎是以瑞典著(zhù)名化學(xué)家、硝化甘油炸藥發(fā)明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾的部分遺產(chǎn)作為基金創(chuàng )立的5個(gè)獎項之一，從1901年至2016年，共頒發(fā)了108次，擁有175位獲獎?wù)摺?/span>
2007年-2016年的諾貝爾化學(xué)獎的獲獎情況如下：
2007年：諾貝爾化學(xué)獎授予德國科學(xué)家格哈德·埃特爾，以表彰他在“固體表面化學(xué)過(guò)程”研究中作出的貢獻。
2008年：美國Woods Hole海洋生物學(xué)實(shí)驗室的下村修、哥倫比亞大學(xué)的Martin Chalfie和加州大學(xué)圣地亞哥分校的錢(qián)永健因發(fā)現并發(fā)展了綠色熒光蛋白(GFP)而獲得該獎項。
2009年：英國生物學(xué)家萬(wàn)卡特拉曼·拉瑪克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、美國科學(xué)家托馬斯·斯泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列女生物學(xué)家約納什(Ada E. Yonath)因在核糖體結構和功能研究中的貢獻共同獲該獎。
2010年：美國德拉威爾大學(xué)的Richard F. Heck、普渡大學(xué)的Ei-ichi Negishi以及日本倉敷藝術(shù)科學(xué)大學(xué)的Akira Suzuki，他們發(fā)明了新的連接碳原子的方法，獲得2010年諾貝爾化學(xué)獎。
2011年：以色列科學(xué)家達尼埃爾·謝赫特曼因準晶體的發(fā)現而獲得2011年的諾貝爾化學(xué)獎。
2012年：美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲諾貝爾化學(xué)獎。
2013年：諾貝爾化學(xué)獎授予美國科學(xué)家馬丁·卡普拉斯、邁克爾·萊維特和阿里耶·瓦謝勒，以表彰他們在開(kāi)發(fā)多尺度複雜化學(xué)系統模型方面所做的貢獻。
2014年：諾貝爾化學(xué)獎授予了美國科學(xué)家埃里克·貝齊格、威廉·莫納和德國科學(xué)家斯特凡·黑爾，以表彰他們?yōu)榘l(fā)展超分辨率熒光顯微鏡所作的貢獻。
2015年：瑞典科學(xué)家托馬斯·林達爾、美國科學(xué)家保羅·莫德里奇和土耳其科學(xué)家阿齊茲·桑賈爾因在DNA修復的細胞機制研究上的貢獻而獲得2015年的諾貝爾化學(xué)獎。
有意思的是，自1901年首次頒獎以來(lái)，諾貝爾化學(xué)獎被多次頒發(fā)給生物、生物化學(xué)、生物物理、物理等領(lǐng)域，可謂是“不務(wù)正業(yè)”。據統計，2001年至2016年，在已頒發(fā)的15個(gè)諾貝爾化學(xué)獎中，與生物相關(guān)的化學(xué)獎達10次之多。
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