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    腫瘤基因診斷市場(chǎng)爆發(fā) 二代測序技術(shù)成為重要推力

    [2017/1/5]

    腫瘤本身就是一種基因病，腫瘤細胞的基因在不斷的發(fā)生突變，腫瘤組織是動(dòng)態(tài)變化的，每個(gè)時(shí)期所檢測出來(lái)的基因組可能都有發(fā)生變化，目前相關(guān)的知識和數據均處在摸索和積累階段，仍然需要不斷的臨床實(shí)踐和研究投入。
     

     
    　　基因檢測包括：PCR，FISH，芯片技術(shù)，基因測序�；驕y序技術(shù)是基因檢測的一種�；驕y序目前主要有一代測序(Sanger測序)、二代測序(illumina/Life Tech)、三代測序(單分子測序)等。PCR、FISH和芯片技術(shù)，主要是通過(guò)已知序列去調查特定確定的片段序列或位點(diǎn)的有或無(wú)，重點(diǎn)在“檢”，而基因測序技術(shù)是把基因序列上的核苷酸一個(gè)一個(gè)的測出來(lái)，重點(diǎn)在“測”。目前應用最廣的是二代測序，即NGS。
     
    　　雖然業(yè)內有很多觀(guān)點(diǎn)認為，由于基因測序的精準度最高，隨著(zhù)基因測序的成本下降，最終測序技術(shù)將取代PCR、FISH和芯片技術(shù)。但我們認為，這種觀(guān)點(diǎn)是片面的。首先FISH技術(shù)，由于在細胞原位的特殊性，結合了細胞病理形態(tài)，就有其不可取代的作用。其次，腫瘤異質(zhì)性的存在，許多腫瘤的驅動(dòng)基因，是基于拷貝數的改變，或者合并基因突變和重排�？截悢到Y合突變重排的變化，就不僅需要全外顯子甚至全基因組進(jìn)行深度測序。但是一些明確意義的點(diǎn)突變和重排和拷貝數變化，目前有許多成熟技術(shù)可以輕松應對，用all in one的思路來(lái)看待新技術(shù)在臨床的應用，就如有了高鐵，就不需要特快列車(chē)和貨運列車(chē)，有了核武器這樣巨大的殺傷性武器，就無(wú)需常規武器一樣幼稚。
     
    　　測序應用的分類(lèi)
     
    　　(一)非人類(lèi)基因組應用包括：科學(xué)研究、農業(yè)應用、環(huán)境污染監測等。
     
    　　(二)與人類(lèi)基因組及健康疾病相關(guān)的應用主要包括：司法鑒定、消費級應用、醫療級應用三大類(lèi)。
     
    　　目前，醫療級應用主要有：生殖健康(NIPT、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷)、遺傳性疾病檢測、心血管疾病、感染性疾病、藥物基因組學(xué)及新藥研發(fā)、體檢及疾病篩查、醫學(xué)基礎研究、腸道微生物宏基因組、腫瘤診斷及治療等。醫療級應用的基因測序技術(shù)，是精準醫療重要的組成部分，是基因測序技術(shù)應用的熱點(diǎn)。
     
    　　腫瘤NGS的應用現狀
     
    　　根據市場(chǎng)的測算，在所有這些應用中，目前針對人類(lèi)第一大殺手疾病—腫瘤的基因測序將會(huì )占比最高，市場(chǎng)需求最大。關(guān)于國內的腫瘤測序市場(chǎng)規模方面，可以做個(gè)簡(jiǎn)單的測算，目前每年新增癌癥患者300萬(wàn)人左右，且發(fā)病率呈上漲趨勢。每個(gè)病人的診療花費大約在10萬(wàn)，整個(gè)市場(chǎng)規模大約在3000億，而根據醫療過(guò)程中，藥、檢、診所占的比例，腫瘤的基因診斷市場(chǎng)規�？蛇_百億級別。
     
    　　關(guān)于腫瘤的NGS基因檢測，目前主要有兩類(lèi)，一類(lèi)是實(shí)體瘤的突變基因組panel測序，一類(lèi)是外周血和尿液的液體活檢。ctDNA是液體活檢的一部分，液體活檢還包括CTC和外泌體的檢測。
     
    　　目前國內最頂級的三甲醫院，如協(xié)和醫院病理科，醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院，都已經(jīng)能自主根據臨床的需要，依托自身醫學(xué)分子實(shí)驗室的強大技術(shù)實(shí)力，開(kāi)發(fā)實(shí)體瘤或者血液腫瘤的NGS panel。并為臨床治療提供專(zhuān)業(yè)的測序檢測及專(zhuān)業(yè)的數據解讀病理報告。
     
    　　但正如中國醫科院腫瘤醫院的應建明教授指出，實(shí)體瘤NGS panel只是測量實(shí)體腫瘤的某一時(shí)刻的狀態(tài)。這一點(diǎn)對初診患者的用藥指導是非常有及時(shí)必要的。但是如果對患者而言，從初診指導用藥到追蹤腫瘤耐藥進(jìn)展的全過(guò)程，人體內腫瘤的狀態(tài)是會(huì )隨著(zhù)時(shí)間不斷變化的。另外考慮到一些發(fā)現時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉移的癌癥患者，如果僅僅取某個(gè)部位的癌組織，并不能反應患者的整體情況；還有一些已經(jīng)實(shí)施減少腫瘤負荷的術(shù)后患者，再次對組織穿刺取樣又不好操作。因此開(kāi)展基于NGS的液體活檢，以及基于FISH的CTC后期檢測也有很強的臨床需求。
     
    　　腫瘤NGS面臨的挑戰
     
    　　實(shí)際上，基因測序服務(wù)并非大家通常所理解的僅僅是測序，這只是其中的一步。整個(gè)過(guò)程實(shí)際上包括：樣本處理(提取、建庫及捕獲)，上機測序，架構算法及數據處理，醫學(xué)注釋對應解讀及問(wèn)題解決。在這四個(gè)步驟中，除了上機測序只需要買(mǎi)lifel technology, illumina等公司的測序儀直接測，沒(méi)有什么專(zhuān)業(yè)壁壘之外，其他三個(gè)步驟對醫學(xué)及計算機生物信息和遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)水平要求更大，更能顯示一個(gè)臨床病理診斷實(shí)驗室的專(zhuān)業(yè)水平。
     
    　　架構算法方面，雖然有傳統的開(kāi)源算法可以模仿，但這些算法最開(kāi)始主要應用于科研領(lǐng)域，準確度方面還有很大的提升空間，因此需要專(zhuān)業(yè)的生物信息團隊進(jìn)行優(yōu)化提升。從測序儀測序得到的原始數據，需要后期經(jīng)過(guò)基因組的比對，數據的過(guò)濾篩選等多個(gè)步驟才能得到基因組上的變異信息，從而為疾病的診斷和治療提供參考�；驍祿治龊徒庾x也是基因測序服務(wù)的關(guān)鍵環(huán)節。
     
    　　最后是醫學(xué)注釋和解讀，拿到了準確的患者基因情況，需要根據最新的臨床醫學(xué)研究進(jìn)展，對患者的基因情況進(jìn)行醫學(xué)解讀，這就對醫學(xué)解讀團隊提出了很高的要求，需要既懂得生物信息學(xué)的臨床醫學(xué)研究生來(lái)完成工作。因為目前對腫瘤的認知還在不斷進(jìn)步中，因此，這部分工作還帶有一定的探索性，除了對既有的知識的認知，還需要一定的研究分析能力，以發(fā)現新的突變和藥物靶點(diǎn)。
     
    　　另外，標本數據的積累，數據庫的構建也十分重要，這需要生物信息團隊和醫學(xué)解讀團隊協(xié)作來(lái)完成，對硬件和軟件都有較高的要求。一些頂級三甲醫院都有自己的數據庫，并且都在不斷的收集數據，但是醫院之間的臨床數據無(wú)法共享。缺乏臨床資料，病理診斷及后期隨訪(fǎng)資料的基因數據庫，并不能發(fā)揮出應用的價(jià)值。我們目前只能期待醫院的數據庫能在國家的政策和資金的支持下，快速實(shí)現中國人群眾的基因疾病數據積累，服務(wù)于中國人民。
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