外顯子測序發(fā)現早期胚胎致死基因突變

　　King Faisal Specialist醫院和Fowzan Alkuraya研究中心的團隊對辣子兩個(gè)懷孕有苦難的家庭女性進(jìn)行了同和性作圖和外顯子測序，這些女性即使進(jìn)行體外受精，懷孕也十分困難。研究人員本周在《Genome Biology》上報道了他們的結果，他們發(fā)現，TLE6中的突變似乎在早期終止了胚胎發(fā)育。胚胎后發(fā)育中，其他基因的活性與胚胎殺傷作用的聯(lián)系已經(jīng)有所發(fā)現，但是研究人員會(huì )說(shuō)，這是第一個(gè)在胚胎植入前具有殺傷活性的。 ??

　　“我們的數據表明，TLE6突變是一種造成人類(lèi)女性不孕的罕見(jiàn)突變，并且其是現在已知的，最早的對胚胎具有殺傷力的單個(gè)基因的突變，” Alkuraya和他的同事們在文章中這樣寫(xiě)道。

　　看似健康的精子與看似健康的卵子在胞漿內注射受精失敗是十分罕見(jiàn)的，研究人員說(shuō)，值得注意的是，在20年的體外受精的經(jīng)驗中，他們只記得有8對夫婦出現了這樣的情況。而其中兩隊夫婦是近親，因此研究人員能夠與他們取得聯(lián)系。研究人員補充道，一個(gè)女性患者也有一個(gè)受此影響的姐姐。

　　兩姐妹都來(lái)自同一個(gè)家庭，這個(gè)家庭中的另外的兄弟姐妹都是健康和可孕的，但是她們卻經(jīng)歷了多次失敗的精子注射。只有三個(gè)卵子發(fā)育成了兩個(gè)生殖核，這表明受精正常，但是這些受精卵在1個(gè)，2個(gè)4個(gè)細胞階段停止了發(fā)育。

　　研究人員說(shuō)，其他家庭的女性也表現出了類(lèi)似的模式，這表明這些女性的表型是胚胎移植前具有殺傷力。

　　對于三個(gè)女人中的兩個(gè)，Alkuraya和他的同事們進(jìn)行了全外顯子測序，以尋找他們受精卵中純合子編碼區或者可變剪接體。

　　在經(jīng)過(guò)這些信息過(guò)濾后，一個(gè)新的變體變得清晰明顯：在TLE6中出現了純合子S510Y的替換。

　　研究人員進(jìn)一步報道，這三個(gè)女性的受精卵都具有這個(gè)突變。她們都有一個(gè)相同的單體型，這表明他們具有共同的祖先。

　　他們還指出，來(lái)自一個(gè)家庭的某個(gè)兄弟是這個(gè)變種的純合子，但是他是可孕的，這表明這種變異的影響僅僅局限于女性。

　　研究人員報道說(shuō)，在哺乳動(dòng)物的TLE6同源基因中，其變異殘基似乎具有普遍的保守性，此外，使用PolyPhen和SIFT預測，S510Y變體是一種致病的突變。

　　Alkuraya和他的同事們補充說(shuō)，TLE6編碼一種蛋白，其是分皮質(zhì)孕產(chǎn)婦復合物(SCMC)的一部分，而這種在但是是動(dòng)物卵母細胞的一種結構，其對胚胎早期發(fā)育是至關(guān)重要的。他們還補充說(shuō)，這種基因是目前已知的，為數不多的幾個(gè)哺乳動(dòng)物的母性效應基因。

　　蛋白激酶A是已知的，能夠的磷酸化的TLE6，，研究人員懷疑說(shuō)，氨基酸殘基的更換會(huì )影響TLE6的磷酸化位點(diǎn)。

　　通過(guò)一系列的細胞系和免疫印跡分析，他們發(fā)現，表達TLE6突變的細胞會(huì )出現TLE6磷酸化的損傷。

　　同樣，通過(guò)免疫沉淀反應和免疫印跡分析，他們進(jìn)一步指出，OOEP，KDHC3L和SCMC之間的結合力減弱了-這是SCMC的另外兩個(gè)元件。