CRISPR：專(zhuān)利究竟歸誰(shuí)所有？

　　上個(gè)月在美國硅谷，科學(xué)家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier身穿黑色禮服獲得了獎金為300萬(wàn)美元的生命科學(xué)突破獎。她們因開(kāi)發(fā)出強大且應用范圍極廣的基因組編輯工具CRISPR-Cas9 獲獎，CRISPR被譽(yù)為本世紀目前為止生物技術(shù)領(lǐng)域的最大突破。

　　筆者上個(gè)月也對該新聞進(jìn)行了報道，當時(shí)心中也有疑問(wèn)，為什么為人熟知的CRISPR/Cas9技術(shù)的先驅?zhuān)琈IT-Harvard Broad研究所的張鋒沒(méi)有獲獎。讀者中也有很多人產(chǎn)生同樣的疑問(wèn)。

　　今年4月15日，Broad研究所成功申請了CRISPR-Cas9技術(shù)的專(zhuān)利，張鋒博士就是該專(zhuān)利的發(fā)明者，這使得他和他的研究所幾乎可以控制所有與CRISPR相關(guān)的重要商業(yè)使用。

　　那么問(wèn)題來(lái)了!為什么CRISPR的專(zhuān)利和科學(xué)突破獎落在了不同的人手中?

　　現在問(wèn)題爭論的焦點(diǎn)是，誰(shuí)在什么時(shí)候發(fā)明了什么?這就涉及到三家大量融資的創(chuàng )業(yè)公司，六個(gè)大學(xué)以及數千頁(yè)的法律文件。其中一家公司是Emmanuelle Charpentier與人聯(lián)合創(chuàng )辦的瑞士藥物研發(fā)公司CRISPR Therapeutics。CRISPR Therapeutics的現任CEO Rodger Novak說(shuō)：“知識產(chǎn)權在這個(gè)領(lǐng)域是相當復雜的，每個(gè)人都知道這其中充滿(mǎn)了矛盾�！�

　　科學(xué)家們認為，CRISPR可能是自20世紀70年代生物技術(shù)時(shí)代開(kāi)啟以來(lái)出現的最重要的基因工程技術(shù)。CRISPR系統具有搜索和替換DNA的雙重功能，可以讓科學(xué)們通過(guò)替換堿基，輕松的改變DNA的功能。在過(guò)去的幾個(gè)月里，科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見(jiàn)肝臟疾病，使人類(lèi)細胞免疫HIV等驚人的功能。

　　雖然，目前還沒(méi)有CRISPR相關(guān)的藥物存在，但如果CRISPR確實(shí)是像科學(xué)家們所預測的那樣厲害，那么對它的商業(yè)控制將價(jià)值十億美元。專(zhuān)利控制對創(chuàng )業(yè)公司來(lái)說(shuō)非常重要。目前與CRISPR相關(guān)的幾家公司已經(jīng)快速籌集了超過(guò)8000萬(wàn)美元的資金，目的是讓CRISPR能夠盡快地治愈毀滅性的的疾病。這些公司預計在不到三年內可以開(kāi)展臨床試驗。

　　CRISPR的專(zhuān)利究竟該花落誰(shuí)家?

　　張鋒依靠4300萬(wàn)美元的風(fēng)險投資創(chuàng )辦了Editas Medicine。值得一提的是，Editas Medicine并沒(méi)有完全占用CRISPR技術(shù)。這是因為獲得生命科學(xué)突破獎之一的加州大學(xué)的結構生物學(xué)家Jennifer Doudna也是EditasMedicine的聯(lián)合創(chuàng )辦人之一。自張鋒專(zhuān)利申請成功之后，她就與公司中斷了關(guān)系，并將自己的知識產(chǎn)權(還在申請中的專(zhuān)利)授權給了Intellia Therapeutics，一家上個(gè)月才公布的創(chuàng )業(yè)公司。

　　讓問(wèn)題變得更加復雜的是，另一位獲獎?wù)逧mmanuelle Charpentier將她在相同專(zhuān)利中的權力賣(mài)給了CRISPR Therapeutics。

　　在一封郵件采訪(fǎng)中，Jennife Doudna表示，她與Editas Medicine不再有任何牽連。但是她拒絕回答更多與專(zhuān)利有關(guān)的問(wèn)題。

　　很少有研究人員愿意參與到這場(chǎng)專(zhuān)利爭斗中，他們擔心任何他們說(shuō)出來(lái)的話(huà)以后會(huì )被擁有專(zhuān)利的人用來(lái)針對他們。Emmanuelle Charpentier說(shuō)：“CRISPR的出現帶來(lái)了很多興奮，同時(shí)也帶來(lái)了很多壓力。我們應該繼續做什么，建立什么樣的公司?對局內人來(lái)說(shuō)都混亂無(wú)比，對局外人而言當然更加困惑�！�

　　對學(xué)術(shù)實(shí)驗室而言，他們并不等待這個(gè)專(zhuān)利糾紛早日得到解決，相反的，他們正競相組織強大的團隊來(lái)進(jìn)一步完善基因編輯技術(shù)。比如，在哈佛醫學(xué)院，基因組學(xué)頂級專(zhuān)家GeorgeChurch的團隊有30人在參與研究工作。

　　張鋒說(shuō)：“隨著(zhù)新研究成果的不斷出現，任何專(zhuān)利的重要性都越來(lái)越不清晰。雖然專(zhuān)利很重要，但是其實(shí)我真的不重視專(zhuān)利。任何技術(shù)最終的形式都是改變人們的生活�！�

　　CRISPR/Cas的發(fā)現過(guò)程究竟是怎么樣的?

　　CRISPR/Cas 是在大多數細菌和古細菌中發(fā)現的一種天然免疫系統，可用來(lái)對抗入侵的病毒及外源DNA。2012年，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier領(lǐng)導的研究小組發(fā)表的一篇關(guān)鍵文章中揭示了天然免疫系統是如何變成編輯工具的。至少，可以在試管中切割任何的DNA鏈。

　　接下來(lái)，科學(xué)家需要證明的是這種充滿(mǎn)魔法的編輯工具能否運用到人類(lèi)細胞的基因組上。2013年1月，哈佛大學(xué)的George Church實(shí)驗室和Broad研究所的張鋒發(fā)表文章證實(shí)了上述問(wèn)題的答案是肯定的。Jennifer Doudna在幾周后，也發(fā)表了她自己的結果。

　　隨后，科學(xué)家們意識到CRISPR可能將成為一個(gè)非常靈活的改寫(xiě)DNA的工具，并用于治療多種遺傳疾病，如血友病、罕見(jiàn)代謝疾病甚至神經(jīng)退行性疾病。

　　風(fēng)險投資集團很快的就開(kāi)始召集CRISPR背后的關(guān)鍵科學(xué)家，占有專(zhuān)利，創(chuàng )立公司。Emmanuelle Charpentier在歐洲創(chuàng )立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前與張鋒共同創(chuàng )立了Editas Medicine，離開(kāi)EditasMedicine后她現在創(chuàng )立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　張鋒的Editas Medicine公司4300萬(wàn)美元的風(fēng)險基金分別來(lái)自Third Rock Ventures、Polaris Partners和Flagship Ventures。Editas Medicine看起來(lái)就像基因編輯初創(chuàng )公司中的夢(mèng)之隊。

　　張鋒獲得CRISPR專(zhuān)利，引起很大的震驚

　　在今年4月，張鋒和Broad研究所獲得了CRISPR相關(guān)的首個(gè)專(zhuān)利。專(zhuān)利權限包括在真核細胞或者任何細胞有細胞核的物種中使用CRISPR。這就意味著(zhù)，他們擁有在除細菌外的任何生物中使用CRISPR的權力，包括老鼠、豬、牛和人。

　　這項專(zhuān)利一出，引起了很大的震驚。因為，Broad研究所花了額外的費用在不到六個(gè)月就得到了專(zhuān)利，并且很少有人知道這項專(zhuān)利的到來(lái)。專(zhuān)利超過(guò)了1000頁(yè)的文件。根據張鋒表示，Jennifer Doudna在她早期專(zhuān)利申請中的預測CRISPR將會(huì )對人類(lèi)細胞有用只是一種猜想;相反地，他是第一個(gè)證明CRISPR驚人作用的人。

　　許多科學(xué)家都在設法讓CRISPR運用到人類(lèi)細胞中。事實(shí)上，能夠在不同的生物體中再現一項技術(shù)的能力是這項技術(shù)最令人激動(dòng)的標志。就專(zhuān)利而言，很明顯CRISPR將可以對人類(lèi)細胞起作用，而張鋒的發(fā)明可能并不配得上他擁有這項專(zhuān)利。

　　更重要的是，這也讓科學(xué)的信用處于風(fēng)口浪尖。為了證明他是第一個(gè)發(fā)明者，即第一個(gè)在人體細胞中使用CRISPR-Cas的人，張鋒提供了他的實(shí)驗室筆記本的快照，表明他在2012年年初就建立并運行了CRISPR-Cas系統。這個(gè)時(shí)間甚至早于Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)表她們的研究成果以及提交她們自己的專(zhuān)利申請。

　　這個(gè)時(shí)間就意味著(zhù)，張鋒是獨立的建立了 CRISPR-Cas編輯系統。在一次采訪(fǎng)中，張鋒肯定的說(shuō)，是他自己發(fā)現了CRISPR-Cas在人類(lèi)細胞中的應用。當被問(wèn)到從Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的論文中學(xué)到什么時(shí)，他說(shuō)：“不多�！�

　　這場(chǎng)專(zhuān)利大戰還未結束!

　　并不是每個(gè)人都對這個(gè)結果信服�！拔覀兡苷f(shuō)的是，我和Jennifer Doudna在我的實(shí)驗室做了我們的實(shí)驗�！盓mmanuelle Charpentier說(shuō)，她現在是德國漢諾威醫學(xué)院Helmholtz感染研究中心的一名教授，“這一切似乎很夸張，因為CRISPR-Cas技術(shù)是人很容易學(xué)會(huì )的技術(shù)。事情發(fā)生的太快了�！�

　　這還不是這場(chǎng)專(zhuān)利大戰的結局。盡管Broad研究所的動(dòng)作非�？�，但是 Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的律師希望在美國啟用專(zhuān)利抵觸程序(interference proceeding)，通過(guò)該程序一個(gè)發(fā)明者可以接手另一個(gè)發(fā)明者的專(zhuān)利。誰(shuí)會(huì )贏(yíng)取決于哪位科學(xué)家可以提供更早日期的實(shí)驗筆記、郵件或者文件。

　　Emmanuelle Charpentier說(shuō)：“我非常堅信，這一切在未來(lái)會(huì )得以澄清，這個(gè)故事最終的結局也會(huì )是美好的�！�