中藥不能承受之“重”

　　含重金屬傳統藥物有沒(méi)有毒是公眾最關(guān)心的問(wèn)題之一。事實(shí)上，大多數含重金屬傳統藥物也都缺乏有毒或無(wú)毒的科學(xué)證據，無(wú)法輕易下結論。

　　近年來(lái)，隨著(zhù)中藥國際化的步伐加快，含汞、砷的傳統藥物在國外市場(chǎng)已遭遇了多起重金屬含量超標事件，并且在世界范圍內掀起輿論浪潮，幾乎淪落到“人人喊打”的尷尬地步。

　　國內中醫藥領(lǐng)域的專(zhuān)家曾多次解釋?zhuān)瑖�際上藥物安全機構以化學(xué)藥標準看待和檢測中藥，以食品的標準評價(jià)中藥，是對中國傳統醫學(xué)的誤解。

　　在近日召開(kāi)的一次香山科學(xué)會(huì )議上，與會(huì )專(zhuān)家認為，關(guān)注重金屬安全性問(wèn)題的評價(jià)，應對重金屬用藥安全的量—效—毒監控關(guān)鍵環(huán)節開(kāi)展深入研究，包括重金屬形態(tài)結構、價(jià)態(tài)配位、動(dòng)態(tài)代謝、量效關(guān)系、毒效機制等方面。

　　究竟有沒(méi)有毒、會(huì )不會(huì )轉化成有毒物質(zhì)、通過(guò)什么機理發(fā)揮療效，拷問(wèn)含重金屬傳統藥物的這幾個(gè)問(wèn)題目前還無(wú)法得到答案。中國科學(xué)家將傳統醫學(xué)知識經(jīng)驗與現代科學(xué)技術(shù)相結合，正在離解決含重金屬傳統藥物安全性評價(jià)難題的目標越來(lái)越近。

　　在剛剛過(guò)去的端午節里，“飲雄黃”是一個(gè)不得不提及的傳統習俗。人們還喜歡把雄黃酒或雄黃水灑在屋子外和涂在小孩耳、鼻、頭額及面頰上，以避毒蟲(chóng)、蚊蠅叮咬，驅散瘟疫毒氣。

　　除了民間神話(huà)傳說(shuō)外，這樣的習俗大概還與傳統醫學(xué)理論相關(guān)。據《本草綱目》記載，雄黃治瘧疾寒熱、伏暑泄痢、酒飲成癖、驚癇、頭風(fēng)眩暈，化腹中瘀血，殺勞蟲(chóng)疳蟲(chóng)。雄黃的主要成分中含有砷，這種物質(zhì)被視為具有與重金屬相當的毒性。與之類(lèi)似的還有含汞的朱砂。中醫理論認為：“(朱砂)養心氣、養心血、養腎、養脾、安胎，可以解毒、發(fā)汗，隨佐使而見(jiàn)功，無(wú)所往而不可�！�

　　不過(guò)，含有雄黃、朱砂的多種傳統藥物卻因為其含有砷和汞兩種劇毒物質(zhì)而受到了國際社會(huì )的廣泛質(zhì)疑。同時(shí)，含重金屬傳統藥物究竟能否在臨床上使用也引發(fā)了激烈爭論。

　　要解決這個(gè)難題，就必須回答含重金屬傳統藥物有沒(méi)有毒、會(huì )不會(huì )轉化成有毒物質(zhì)、通過(guò)什么機理發(fā)揮作用等問(wèn)題。

　　值得欣慰的是，科學(xué)家已針對這些問(wèn)題開(kāi)始進(jìn)行研究。中國工程院院士、中國中醫科學(xué)院院長(cháng)張伯禮向《中國科學(xué)報》記者呼吁：“應盡快建立含重金屬藥物安全性評價(jià)的新標準與新方法�！�

　　究竟有沒(méi)有毒?

　　含重金屬傳統藥物有沒(méi)有毒是公眾最關(guān)心的問(wèn)題之一。作為藏藥研究者，中國科學(xué)院西北高原生物研究所研究員魏立新也一直在尋找這個(gè)問(wèn)題的答案。

　　朱砂是飽受爭議的一味中藥�！侗静菥V目》中記載：“(朱砂)養心氣、養心血、養腎、養脾、安胎，可以解毒，可以發(fā)汗，隨佐使而見(jiàn)功，無(wú)所往而不可�！彼�以，朱砂的名字出現在許多經(jīng)典中藥藥方中，具備重鎮安神之效。

　　眾所周知，朱砂的主要成分是硫化汞(含量達98%以上)。關(guān)注前人研究成果是科研工作者的一貫做法，魏立新按照這個(gè)方法，試圖為自己進(jìn)一步的研究尋找合適的方向�！拔覀儾殚喠藝鴥韧庠S多文獻，至今仍難以拿到硫化汞有毒或無(wú)毒的比較充分的科學(xué)證據�！蔽毫⑿聦Α吨袊�科學(xué)報》記者說(shuō)。

　　事實(shí)上，大多數含重金屬傳統藥物也都缺乏有毒或無(wú)毒的科學(xué)證據，無(wú)法輕易下結論。同時(shí)，不同重金屬化合物的毒性也存在巨大差異。

　　魏立新向《中國科學(xué)報》記者介紹，例如，汞的形態(tài)分為三類(lèi)，包括有機汞、單質(zhì)汞和無(wú)機汞。其中，有機汞有甲基汞和乙基汞兩類(lèi)，其毒性較大已是公認的結論。而單質(zhì)汞也具有較強的毒性，特別是汞蒸氣。在無(wú)機汞中，氯化汞也已被證明具有一定毒性，而朱砂的主要成分硫化汞的毒性尚無(wú)定論。因此，某重金屬有毒一概而論的觀(guān)點(diǎn)也不客觀(guān)。

　　多次“超標”為哪般?

　　近年來(lái)，隨著(zhù)中藥國際化的步伐加快，含汞、砷的傳統藥物在國外市場(chǎng)已遭遇了多起重金屬含量超標事件，并且在世界范圍內掀起輿論浪潮，幾乎淪落到“人人喊打”的尷尬地步。

　　2006年，英國藥物安全機構在一家藥店里發(fā)現了一種名叫“復方蘆薈膠囊”的藥品，檢測結果發(fā)現該藥物中的汞含量超過(guò)英國標準11.7萬(wàn)倍�！皬头教J薈膠囊”是一種用于治療便秘和清肝火的常用中藥，是國家二級中藥保護品種。

　　該藥的藥方中便包含“朱砂”。英國專(zhuān)家認為，長(cháng)期攝入汞可導致麻痹及觸覺(jué)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或味覺(jué)逐漸減退，也可導致神經(jīng)系統和腎功能受損。

　　2009年，香港衛生署向內地衛生部門(mén)通報，香港回春堂中藥廠(chǎng)生產(chǎn)的“回春堂五寶丸”汞含量超標。2010年，荷蘭因市場(chǎng)上1/5的傳統藥物制劑砷、汞超標，呼吁對其進(jìn)行嚴格控制。2009年至2012年，香港衛生署共發(fā)現15宗中成藥產(chǎn)品驗出重金屬及有毒元素含量超標。2013年，加拿大衛生部警告公眾不要購買(mǎi)、服用多款含有超標汞、鉛等重金屬的中成藥。

　　最近一次的“嚴打”發(fā)生在2013年8月。英國藥品和保健品管理局(MHRA)發(fā)出警告，一些未經(jīng)許可的中藥含有過(guò)量的鉛、汞與砷。被警告的產(chǎn)品包括北京同仁堂生產(chǎn)的牛黃解毒片、保靈堂生產(chǎn)的白鳳丸以及恒隆昌生產(chǎn)的發(fā)寶。

　　MHRA在警告中稱(chēng)，用于治療痛經(jīng)的烏雞白鳳丸鉛含量是許可量的2倍;用于生發(fā)的中藥發(fā)寶中汞含量是允許水平的11倍;牛黃解毒片被發(fā)現“極高”的砷含量。北京同仁堂曾回應稱(chēng)“英國的這條消息過(guò)于片面，兩國的用藥標準不同”。

　　國內中醫藥領(lǐng)域的專(zhuān)家曾多次解釋?zhuān)瑖�際上藥物安全機構以化學(xué)藥標準看待和檢測中藥，以食品的標準評價(jià)中藥，是對中國傳統醫學(xué)的誤解。

　　張伯禮仔細思考了這一系列“嚴打”行動(dòng)，發(fā)現近年中藥重金屬問(wèn)題的共同描述是超標、過(guò)量。他進(jìn)一步想：“那么，超的是什么‘標’，過(guò)的又是什么‘量’呢?”

　　在張伯禮看來(lái)，目前，對重金屬藥物及安全性評價(jià)存在兩個(gè)誤區。第一，以食品標準代替藥品標準，用食品標準衡量中成藥中砷、汞的含量是管理上的缺陷，缺乏科學(xué)依據�！斑@些國家或地區對中藥重金屬的限量標準執行的是食品標準，不能當藥物報批�！彼�說(shuō)，“但中藥是藥，有明確的適應癥與禁忌癥，既不能像食品那樣大量攝入，也不能隨意攝入，其服用有療程限制且需嚴格觀(guān)察或監測�！�

　　第二，以元素代替化合物。正如有機汞有毒，而硫化汞毒性至今尚無(wú)定論一樣，重金屬毒性取決于其化學(xué)形式、價(jià)態(tài)和代謝產(chǎn)品。用總砷、總汞的含量評價(jià)含雄黃和朱砂中成藥的安全性也是片面的。

　　在近日召開(kāi)的一次香山科學(xué)會(huì )議上，與會(huì )專(zhuān)家正是針對這兩個(gè)誤區，提出了迫切需要解決的兩個(gè)問(wèn)題：第一，確認含重金屬傳統藥物的藥用價(jià)值及其必要性，使含重金屬藥物按照藥品而非食品標準進(jìn)行監管;第二，建立更具科學(xué)性的含重金屬藥物安全性評價(jià)的新標準與新方法，替代國內外現存的片面毒性評價(jià)模式。

　　與會(huì )專(zhuān)家認為，關(guān)注重金屬安全性問(wèn)題的評價(jià)，應對重金屬用藥安全的量—效—毒監控關(guān)鍵環(huán)節開(kāi)展深入研究，包括重金屬形態(tài)結構、價(jià)態(tài)配位、動(dòng)態(tài)代謝、量效關(guān)系、毒效機制等方面。此外，將傳統醫學(xué)知識經(jīng)驗與現代科學(xué)技術(shù)相結合，也是解決含重金屬傳統藥物安全性評價(jià)難題的最好切入點(diǎn)與途徑，并將為解決相關(guān)領(lǐng)域同類(lèi)問(wèn)題提供積極示范。

　　療效究竟如何?

　　事實(shí)上，含重金屬傳統藥物在歷史悠久的傳統醫學(xué)體系中扮演著(zhù)重要角色。

　　除了我國漢族傳統醫學(xué)中的朱砂和雄黃，藏藥佐太則是藏醫通過(guò)水銀進(jìn)行特殊炮制而得到的一種具有獨特療效的藍黑色粉末制劑，是藏藥之母本。在臨床上，含佐太的珍寶類(lèi)藏藥對心血管疾病、肝膽疾病、胃腸疾病、神經(jīng)退行性疾病及類(lèi)風(fēng)濕等具有較好療效。

　　另外，在印度阿育吠陀傳統醫學(xué)中，一種名為Ras sindoor的藥則是一種用于治療心血管疾病、慢性呼吸疾病、貧血、非愈合性傷口等疾病的古老人工制劑。這種藥物也含有與朱砂主要成分一樣的硫化汞。

　　歷史上已有大量經(jīng)驗總結和豐富案例證明，這些藥物在多種急危重癥治療中發(fā)揮著(zhù)不可替代的作用。但是，由于缺乏隨機、雙盲、對照、大樣本等循證醫學(xué)對現代藥物研究必用的程序，含重金屬傳統藥物對疾病的療效并沒(méi)有獲得國際市場(chǎng)的認可，反而被冠以“補充和替代醫療”的名稱(chēng)。

　　魏立新說(shuō)：“例如，根據記載，藏藥佐太有減毒和增加其他藥物療效的作用，但它究竟如何增加其他藥物的療效、增加了什么療效等問(wèn)題，至今仍然缺乏科學(xué)數據的支持�！�

　　由于沒(méi)有開(kāi)展系統研究，這一領(lǐng)域為數不多的科學(xué)研究數據也沒(méi)有被學(xué)術(shù)界廣泛接受。

　　在一次內部研討會(huì )上，一名研究者回憶，他十多年前曾用含與不含重金屬的藥方開(kāi)展了對照動(dòng)物實(shí)驗，發(fā)現簡(jiǎn)化后的藥方在療效上并沒(méi)有明顯降低，從而質(zhì)疑含重金屬中藥的藥效�！拔腋械椒浅Ｒ苫�，懷疑我們是不是應該考慮換一個(gè)思路去研究�！彼�說(shuō)。

　　話(huà)音剛落，在座的研究者當即對這一結果提出了頗為尖銳的反對意見(jiàn)，“‘療效’的評價(jià)標準過(guò)于單一�！薄皠�(dòng)物實(shí)驗條件有限�！薄芭R床還應考慮更復雜的影響因素�！迸c會(huì )專(zhuān)家一致認為，由于實(shí)驗方法存在諸多邏輯漏洞，其實(shí)驗結果并不可靠。

　　直到上世紀90年代中期，包括中國科學(xué)院院士陳竺在內的研究人員闡明了砒霜在急性早幼粒細胞型白血病中的作用機理。研究發(fā)現，維甲酸能誘導早幼粒細胞分化，部分逆轉為接近正常的細胞，砒霜則靶向式指向進(jìn)一步變異的細胞蛋白質(zhì)，誘導變異細胞自殺凋亡。

　　2012年，陳竺及其導師、中國工程院院士王振義因為這項研究，獲得了由全美癌癥研究基金會(huì )頒發(fā)的第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng )新成就獎。如今，被譽(yù)為“上海方案”的砒霜加西藥的聯(lián)合療法，已成為全世界急性早幼粒細胞白血病的標準療法。

　　砒霜的這個(gè)“翻身仗”不僅給該領(lǐng)域研究者帶來(lái)了精神上的莫大鼓勵，也使他們在研究思想和方法上獲得了啟示。

　　同時(shí)，研究者也從順鉑的使用中獲得了啟示。盡管順鉑的毒性很大，對骨髓、肝、腎等臟器有明顯損害，但在臨床上仍普遍使用，是目前不可替代的一線(xiàn)抗癌藥物。

　　在魏立新看來(lái)，這是由于順鉑的藥效、毒性機制有大量深入的研究結果，為其合理用藥提供了科學(xué)依據。他指出：“只有在科學(xué)上把藥物的作用機理研究透徹，才能為含重金屬傳統藥物的廣泛使用奠定基礎�！蹦壳�，其團隊已有3名博士生正在從事含重金屬傳統藥物有效性的研究。

　　近年來(lái)，北京大學(xué)公共衛生學(xué)院毒理學(xué)系教授王旗帶領(lǐng)團隊在朱砂的藥理分子機制上取得了初步成果。他們應用國際通用的焦慮動(dòng)物模型，首次發(fā)現朱砂有抗焦慮作用。據此，他們認為，朱砂抗焦慮作用可能和其影響腦中神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的水平，以及血液中某些腦腸肽的水平有關(guān)。該團隊的一系列工作目前已在《歐洲藥理學(xué)雜志》等期刊上發(fā)表。

　　是否會(huì )轉化成其他有毒物質(zhì)?

　　與療效機理同時(shí)出現的一個(gè)問(wèn)題便是，含重金屬傳統藥物是否會(huì )在體內轉化為其他有毒物質(zhì)?

　　時(shí)任國家食品藥品監督管理藥品審評中心主任的葉祖光于2003年撰文提出了中藥毒理學(xué)的研究思路，提出了針對含重金屬中藥開(kāi)展毒理研究的方向。文章寫(xiě)道：“中藥中的重金屬或砷化物并非來(lái)自外界污染，中醫臨床就是要利用這些重金屬或砷化物等礦物性中藥防治疾病。研究這些重金屬或砷化物進(jìn)入人體后，在體內的化學(xué)變化及其化學(xué)存在狀態(tài)，能闡明這些中藥在防治疾病中的安全性和有效性�！�

　　據張伯禮介紹，最近的幾項研究成果顯示，雄黃和朱砂在生物體中的溶解度較低、吸收差，并且，這兩種藥常配伍其他中藥，所含砷、汞在胃腸道釋出可因復方中其他成分的干擾而降低，并與其他化學(xué)成分形成復合物，進(jìn)而影響其向重要臟器的運轉和蓄積。

　　近年來(lái)，魏立新帶領(lǐng)團隊利用國家大科學(xué)裝置，在含重金屬傳統藥物的物理材料尺寸、化學(xué)價(jià)態(tài)劑量及生物機體狀態(tài)等方面開(kāi)展了多項研究。他介紹，經(jīng)同步輻射技術(shù)鑒定，佐太中汞在大鼠胃內容物的存在形態(tài)主要是立方晶系硫化汞，且能在小腸中被吸收。

　　今年，魏立新還承擔了國家自然科學(xué)基金面上項目“藏藥佐太中汞在腸壁跨膜轉運中的價(jià)態(tài)、配位形式及分子行為機制研究”。

　　按照目前獲得的科學(xué)證據，魏立新認為，要回答含重金屬傳統藥物在體內是否會(huì )轉化、什么條件下轉化、轉化成哪類(lèi)物質(zhì)、有哪些標志物等問(wèn)題，仍然為時(shí)過(guò)早�！斑@項研究可能需要二三十年的長(cháng)期實(shí)驗才能獲得階段性成果。我們的研究才剛剛開(kāi)始�！蔽毫⑿潞退�的團隊已經(jīng)作好了打持久戰的充分準備。

　　王旗帶領(lǐng)團隊也通過(guò)紅外光譜分析，發(fā)現朱砂在人工胃酸中溶出物的物種形態(tài)接近一種命名為“二氯三硫化汞”的無(wú)機鹽。綜合多種化學(xué)分析檢測，他們認為，朱砂經(jīng)人腸道菌群作用下產(chǎn)生有毒甲基汞的可能性很小。王旗表示，這項工作任重而道遠。

　　究竟有沒(méi)有毒、會(huì )不會(huì )轉化成有毒物質(zhì)、通過(guò)什么機理發(fā)揮療效，拷問(wèn)含重金屬傳統藥物的這幾個(gè)問(wèn)題目前還無(wú)法得到答案。中國科學(xué)家將傳統醫學(xué)知識經(jīng)驗與現代科學(xué)技術(shù)相結合，正在離解決含重金屬傳統藥物安全性評價(jià)難題的目標越來(lái)越近。