轉運蛋白結構解析與抗藥性研究是生物史上一個(gè)新的里程碑

　　日本一個(gè)研究小組日前在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò )版上報告說(shuō)，他們弄清了細菌細胞膜上的轉運蛋白的立體結構，轉運蛋白能將藥物排出細胞從而讓細菌產(chǎn)生抗藥性。這一發(fā)現有望幫助研發(fā)抗菌新藥。

　　東京大學(xué)的研究小組以耐受高溫環(huán)境的嗜熱古菌的轉運蛋白為模型，使其在脂質(zhì)中結晶，然后利用X射線(xiàn)詳細分析了其立體結構。最終確認了其負責直接排出抗生物質(zhì)的部分。研究人員將氨基酸連接成環(huán)狀形成肽，成功阻止了嗜熱古菌轉運蛋白功能，使其無(wú)法排出抗生物質(zhì)。

　　多重耐藥菌是指有多重耐藥性的病原菌，多種抗生物質(zhì)對其都無(wú)法發(fā)揮作用。研究小組認為，如果能夠研發(fā)出阻礙多重耐藥菌轉運蛋白功能的物質(zhì)，就有望開(kāi)發(fā)強有力的抗菌新藥。

　　有一種蛋白質(zhì)在幫助細胞除去毒素中發(fā)揮至關(guān)的重要作用，但也因為將靶向細胞的一些抗生素和癌癥藥物踢除在細胞之外，而影響著(zhù)這些藥物的效力。近日來(lái)自日本的研究人員確定了這一重要蛋白質(zhì)的詳細分子結構。

　　該蛋白質(zhì)是定位在細胞膜上的，一種多藥及毒性化合物外排(multidrugandtoxiccompoundextrusiontransporter,MATE)轉運蛋白�？茖W(xué)家們還發(fā)現了一種分子能夠阻止這一蛋白質(zhì)的活性。這些研究發(fā)現為對抗抗生素耐藥，增大癌癥治療效力提供了新方法。研究論文報告在3月27日的《自然》(Nature)雜志上。

　　從前科學(xué)家們做出過(guò)不少的努力，試圖鑒別出能夠阻斷MATE轉運蛋白的化合物，但均未獲得成功。其部分原因在于研究人員對于這些蛋白質(zhì)的運作機制知之甚少。但在過(guò)去的三年里，科學(xué)家們在繪制轉運蛋白詳細結構圖譜方面取得了一些進(jìn)展。兩個(gè)實(shí)驗室已經(jīng)對兩種細菌MATE蛋白的結構進(jìn)行了解析，揭示出了蛋白質(zhì)將毒素排出細胞外的一種機制。

　　最新的研究以比之前更高的分辨率，繪制了來(lái)自嗜熱古細菌Pyrococcusfuriosus的第三種MATE蛋白的圖譜。由東京大學(xué)生物物理學(xué)家OsamuNureki領(lǐng)導的一個(gè)研究小組，報告稱(chēng)這一膜結合蛋白的形狀就像一個(gè)“V”字，有一個(gè)開(kāi)口端面朝著(zhù)細胞外。Nureki和研究小組認為，當一個(gè)質(zhì)子在MATE蛋白細胞外側上一個(gè)位點(diǎn)與之結合時(shí)，蛋白質(zhì)的其中一個(gè)區段形狀會(huì )由直轉彎，將所有附近的外來(lái)分子推出細胞外。

　　“我認為這是向前邁出的重要一步。他們了解了一種直接機制：質(zhì)子改變了蛋白質(zhì)N-lobe槽的形狀，”英國劍橋大學(xué)藥理學(xué)家HendrikVanVeen說(shuō)。

　　加州大學(xué)圣地亞哥分校結構生物學(xué)家GeoffreyChang說(shuō)，這些結果與來(lái)自霍亂弧菌MATE蛋白的結果非常相似。Geoffrey和同事們曾在2010年報告了霍亂弧菌MATE的結構�！斑@三種結構很了不起，因為它們建立了整體的架構，”他說(shuō)。

　　Nureki和研究團隊還發(fā)現了一種肽可以抑制他們研究的這種MATE蛋白，并確定了它的結合位點(diǎn)及機制。VanVeen說(shuō)，抑制性肽無(wú)需進(jìn)入細胞就可以完成它的工作。這是一個(gè)有前景的概念證明，表明有可能制造出一種MATE阻斷藥物。

　　Nureki說(shuō)，他發(fā)現的肽可能無(wú)法抑制P.furiosus之外生物體內MATE蛋白的活性。但他正在致力于鑒別人類(lèi)和霍亂弧菌中MATE轉運蛋白的封閉肽�！拔覀兛梢院苋菀椎睾Y查出最適合每種MATE的肽�！�

　　Nureki說(shuō)，真正重要的是將這些研究發(fā)現轉化為臨床應用。他表示，在MATE封閉肽能夠在人類(lèi)內經(jīng)受廣泛測試前，還必須對它們進(jìn)行改造，使得它們能夠穩定存在于血液中，避免引起免疫反應。但最終他們的肽將可以應用于人類(lèi)。