殘留溶劑測定課題組常見(jiàn)問(wèn)題解答(FAQs)

　　一、概述

　　藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及制劑制備過(guò)程中使用的，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機溶劑。

　　按有機溶劑的毒性和對環(huán)境的危害，ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據尚不足四種情況。

　　因殘留溶劑會(huì )影響產(chǎn)品的安全性，故需對其進(jìn)行研究。

　　二、殘留溶劑檢查方法的選擇中

　　殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法，推薦使用毛細管色譜柱-頂空進(jìn)樣系統，當然也可以使用普通填充柱，溶液直接進(jìn)樣方法。

　　對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如離子色譜法等。中

　　測定殘留溶劑應從以下幾個(gè)方面考慮：確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進(jìn)樣方法和滿(mǎn)足檢測靈敏度要求的檢測器，下面分別進(jìn)行介紹：中

　　1、確定被測的有機溶劑中

　　根據制備工藝確定被測有機溶劑的范圍。通常應對制備工藝過(guò)程中使用的二類(lèi)以上溶劑和重結晶用溶劑，以及根據工藝特點(diǎn)要求的其它溶劑進(jìn)行殘留量的研究。建議對合成最后三步使用的三類(lèi)溶劑也進(jìn)行研究，這樣能更好地對未知峰進(jìn)行歸屬;對制劑過(guò)程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過(guò)程使用的有機溶劑更應引起注意。中

　　殘留溶劑的限度要求同ICH的規定。

　　2、選擇合適的色譜柱中國

　　按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。

　　測定含氮的堿性有機溶劑時(shí)，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過(guò)的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析專(zhuān)用柱進(jìn)行分析，則效果更好。

　　3、供試品和對照品的制備中國

　　頂空進(jìn)樣方法通常以水為溶劑，對于非水溶性的藥物，可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進(jìn)樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。

　　制備供試品的溶劑的選擇應兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度，且所用溶劑應不干擾被測有機溶劑的測定。水是首選溶劑，特別是頂空進(jìn)樣系統。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時(shí)，各殘留溶劑的靈敏度最高。當藥物不溶于水時(shí)，可加入適當的酸或堿以增加藥物的溶解度，最好選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時(shí)，可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的堿性溶劑時(shí)，供試品溶液應不呈酸性，以免被測物與酸反應后不易汽化。

　　對照品的制備方法應與供試品的制備方法相同